Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Данный проект посвящен исследованию влияния нейрональных осцилляций на функционирование рабочей памяти. Проект включает в себя теоретическую и экспериментальную части. В рамках теоретической части проводится исследование моделей рабочей памяти с входным периодическим воздействием и изучается влияние этого воздействия на запись информации в рабочую память, удержание информации, противодействие дистракторам и очистку памяти. В рамках экспериментальной части проводится серия экспериментов с неинвазивной стимуляцией переменным током в различных частотных диапазонах при выполнении испытуемыми задачи на рабочую память, требующей игнорирования нерелевантных стимулов; изучается влияние параметров стимуляции на успешность выполнения задачи. Модели рабочей памяти можно разделить на два типа. К первому типу относятся спайковые модели, в которых осуществляется симуляция работы каждого нейрона в отдельности. Модели данного типа воспроизводят основной принцип функционирования реальных сетей мозга, но требуют больших вычислительных затрат для симуляции. Ко второму типу относятся т.н. низкоразмерные модели, которые содержат несколько переменных, характеризующих состояние популяции нейронов в целом. К таким переменным относится популяционная частота (количество спайков, генерируемых сетью в единицу времени), а также усредненные по всей популяции значения синаптических токов и, в некоторых случаях, мембраных напряжений и переменных, характеризующих кратковременную синаптическую пластичность. Низкоразмерные модели требуют существенно меньше вычислительных ресурсов для симуляции и допускают математическое исследование. В рамках работы над проектом был разработан функционал для построения, симуляции и аналитического исследования нескольких типов низкоразмерных моделей, а также для сопоставления результатов симуляции этих моделей и спайковых нейросетей. Были изучены зависимости устойчивых состояний модели от ее параметров. Также были определены параметры, при которых система имеет два устойчивых состояния, т.е. является моделью рабочей памяти: одно состояние является фоновым, а второе (с повышенной частотой спайков) – активным, т.е. соответствует удержанию запомненной информации. Предсказания были подтверждены при помощи симуляции низкоразмерной и спайковой модели. Ряд эмпирических свидетельств указывает на резкое усиление осцилляторной гамма-активности (40 – 100 Гц) в момент записи объекта в рабочую память. Одной из задач проекта является построение модели рабочей памяти, запись в которую (т.е. переход в активное состояние) осуществляется только в том случае, когда входной импульс (имитирующий предъявление стимула) содержит колебания в гамма-диапазоне. Для этого мы планируем изучить двухкомпонентную систему, включающую в себя сеть рабочей памяти, входной сигнал в которую поступает от т.н. фильтрующей сети, пропускающей только сигналы в заданном частотном диапазоне. В ходе проекта нами были найдены параметры сети рабочей памяти, запись в которую требует наличия колебательной составляющей у входного сигнала. Данный эффект был продемонстрирован для спайковой и для низкоразмерной модели. Кроме того, нами было проведено подробное изучение резонансных свойств фильтрующей сети в зависимости от синаптических весов. В результате исследования были определены условия достижения наилучшей способности системы к узкополосной фильтрации, а также попадания пропускаемых частот в требуемый гамма-диапазон. Резонансные свойства определялись для спайковой модели и для двух типов низкоразмерных моделей. Сопоставление показало, что спайковые сети имеют, в целом, более плохую способность к узкополосной фильтрации, однако найденные закономерности совпадали для всех типов моделей. Также нами была исследована кривая фазового отклика тормозно-возбуждающей сети, показывающая зависимость фазового сдвига генерируемых сетью колебаний от фазы внешнего возмущения. Данная характеристика важна для дальнейшего построения мультипопуляционных моделей рабочей памяти, т.к. она позволяет предсказать синхронизацию либо расхождение по фазе нескольких сетей. Было обнаружено, что при возмущении возбуждающей подсети кривая всюду положительна (что способствует фазовому расхождению), а при возмущении тормозной подсети кривая имеет отрицательную часть (что способствует синхронизации). Кроме того, нами была применена низкоразмерная редукция сети и получено аналитическое выражение для кривой фазового отклика, которое показало близкое совпадение с численно полученным результатом для спайковой сети. Для исследования в рамках экспериментальной части проекта была выбрана модификация задания Стернберга, предложенная Боннефонд и Йенсеном (Bonnefond & Jensen, 2012). В этом задании шесть стимулов последовательно предъявляются по центру экрана. Испытуемого просят запомнить первые четыре символа и игнорировать пятый (дистрактор). После появления шестого стимула испытуемый отвечает, является ли этот символ одним из первых четырех или он новый и не демонстрировался в пробе. В качестве дистрактора может предъявляться символ из той же категории, что и остальные символы (сильный дистрактор), или из новой категории (слабый дистрактор). В условии без дистрактора испытуемого просят запоминать все пять символов. В качестве экспериментальных стимулов использовались буквы. Согласно нашей гипотезе и результатам Боннефонд и Йенсона самым сложным должно быть условие без дистрактора, так как в нем испытуемые должны запомнить все пять символов. Точность ответа в условии с сильным дистрактором должна быть ниже, чем в условии со слабым дистрактором в связи с тем, что игнорировать символ из категории, отличной от категории запомненных стимулов, является более легкой задачей. На этапе пилотного исследования, которое копировало эксперимент Боннефонд и Йенсона, были обнаружены следующие проблемы: легкость задания и вербальное объединение букв в слова (чанкинг). В связи с этим было решено разработать новые стимулы. В качестве основы для новых экспериментальных стимулов были использованы символы трех древних малоизвестных языков. Для условия слабого дистрактора были созданы уникальные фигуры-графы. Все символы и графы были уравнены по размеру, толщине линий, занимаемому пространству экрана и яркости, а также оценены на предмет отсутствия сходства с буквами и числами. Полученные фигуры соответствовали требованиям проекта по загрузке рабочей памяти. Исследование было разделено на два этапа: поведенческая часть и эксперимент со стимуляцией. На первом этапе было проверено влияние условия (сильный дистрактор / слабый дистрактор / без дистрактора) на долю правильных ответов и время реакции испытуемых. Благодаря этому этапу нам также удалось проверить пригодность новых символов, измененной процедуры и сравнить результаты с данными, представленными в оригинальной статье (Bonnefond & Jensen, 2012). В эксперименте приняли участие 30 человек. Эффект, заявленный в гипотезе, был выявлен и статистически значим как для показателей точности ответа, так и для времени реакции. В дальнейшем это задание может использоваться для изучения процессов подавления дистракторов в рабочей памяти с использованием метода ЭЭГ и стимуляции. На втором этапе исследования испытуемые проходили то же самое задание в трех режимах стимуляции: 10 Гц (альфа), 20 Гц (бета) и плацебо. Данный выбор связан с тем, что альфа- и бета-осцилляции, предположительно, участвуют в реализации интересующих нас функций рабочей памяти, связанных со стабилизаций следа памяти и защитой его от дистракторов. На данном этапе мы изучали влияние стимуляции на выполнение задания. В эксперименте приняли участие 8 человек. Был обнаружен следующий тренд: стимуляция независимо от частоты увеличивает точность ответа в сравнении с условием плацебо. Этот результат подтверждает нашу гипотезу об участии этих частот в реализации функций рабочей памяти и о модуляции процесса запоминания при внешней стимуляции. Выявить специфическое влияние альфа- и бета-активности на рабочую память помогут дальнейшие эксперименты с определением индивидуальных частот альфа- и бета-ритма у испытуемых или с фазовой автоподстройкой частоты.

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Успешное выполнение задач на рабочую память требует реализации таких низкоуровневых функций как: (1) кодирование подлежащих запоминанию стимулов, (2) вытормаживание нерелевантной мозговой активности (в т.ч. связанной с поступлением подлежащих игнорированию стимулов), (3) устойчивое поддержание нейрональной активности, связанной с удержанием стимулов в рабочей памяти и защита этой активности от интерференции с нерелевантными мозговыми процессами. Кроме того, в связи с распределенным характером нейрональных репрезентаций, успешное запоминание и удержание в памяти объектов зависит от процессов распространения информации в мозгу. Многочисленные исследования показывают, что при выполнении задач на рабочую память изменяется профиль осцилляторной активности сетей коры головного мозга. В частности, происходит модуляция активности в альфа-, бета- и гамма-диапазонах. Существующие теории позволяют строить предположения о роли указанных ритмов в реализации функций рабочей памяти. Так, гамма-ритм связывают с активным распространением информации в коре (в особенности, от нижележащих отделов к вышележащим) и сменой паттернов активности корковых сетей; бета-ритм связывают со стабилизацией паттернов активности (поддержанием «статуса-кво»); основной функцией альфа-ритма считается торможение нейрональной активности. Исходя из этих теорий, можно предположить, что гамма-ритм играет существенную роль в процессе загрузки новых стимулов в рабочую память, бета-ритм – в стабилизации репрезентаций удерживаемых в памяти объектов, а альфа-ритм – в защите следа памяти от интерференции. В теоретической части работы мы построили ряд моделей, которые предлагают возможные варианты механистического объяснения указанных выше принципов взаимосвязи между нейрональными ритмами и рабочей памятью. Прежде всего, мы построили модель рабочей памяти, запись в которую осуществляется при помощи импульса (имитирующего распространяющийся сигнал о предъявленном стимуле), который содержит в своем составе гамма-осцилляции. Модель состояла из двух модулей: первый (модуль фильтрации) обеспечивал избирательную реакцию системы только на колебания в гамма-диапазоне, а второй (модуль удержания) переходил в состояние повышенной самоподдерживающейся активности, имитирующей удержание объекта в памяти. Затем мы видоизменили модель таким образом, что удержание объекта в памяти стало возможно только при дополнительной подаче на вход модуля удержания бета-осцилляций. Построенная модель базируется на следующих экспериментальных наблюдениях: (1) существуют отдельные популяции нейронов, одна из которых активна в момент предъявления стимулов, а вторая – в период удержания, (2) в период поступления стимулов наблюдается усиление гамма-ритма, (3) в период удержания наблюдается усиление бета-ритма. Также мы установили, что подача низкочастотных колебаний на вход модуля удержания способна привести к его переходу в фоновое состояние, т.е. к стиранию объекта из памяти или предотвращению его записи в память. Данный механизм соответствует функциональной роли альфа-ритма и способен ограничивать присутствие нерелевантной информации в корковых сетях. В то же время, описанный эффект наблюдался в нашей модели только при частотах меньше 5 герц; таким образом отождествление данного эффекта с влиянием альфа-ритма (8 – 15 герц) требует введения в модель дополнительных биофизических механизмов. Взаимосвязь между осцилляциями и изменением среднего уровня активности (которое необходимо для изменения устойчивости следа памяти) в описанных выше моделях основана на нелинейности механизма генерации спайков. В реалистичном режиме функционирования (с высоким уровнем шума) эта нелинейность достаточно слаба. В связи с этим, мы дополнительно изучили механизм сдвига уровня активности под действием осцилляций, основанный на нелинейности NMDA-рецепторов (проводимость которых зависит одновременно от пресинаптической частоты спайков и постсинаптического мембранного потенциала). Мы показали, что наличие NMDA-рецепторов на возбуждающих нейронах и небольшого количества этих рецепторов на тормозных нейронах (что необходимо для стабилизации системы) позволяет обеспечить заметный сдвиг средней активности при сравнительно небольшой амплитуде почти синусоидальных колебаний, что соответствует экспериментальным наблюдениям. Помимо изучения локальных эффектов, производимых осцилляциями, мы изучили процессы распространения информации в системе двух популяций, генерирующих гамма-ритм. Мы показали, что, даже при симметричной структуре связей, задержка распространения сигнала может привести к нарушению функциональной симметрии, при котором одна из популяций опережает вторую по фазе. Мы предполагаем, что обнаруженный эффект может лежать в основе направленного распространения информации в коре, в т.ч. при поступлении стимулов, подлежащих запоминанию. Мы также изучили роль гамма-осцилляций в биофизически достоверной модели, содержащей, наряду с пирамидальными нейронами, три типа интернейронов. Данная модель воспроизводит экспериментально наблюдаемое спонтанное переключение корковых сетей между нижним состоянием с отсутствующей спайковой активностью и верхним состоянием, служащим основой для реализации корковых функций (включая обеспечение механизмов рабочей памяти). Нами было обнаружено, что стимуляция модели в гамма-диапазоне приводила к увеличению времени пребывания системы в верхнем состоянии. Таким образом, одной из функций гамма-ритма может являться поддержание функционального состояния коры, необходимого для реализации функций рабочей памяти. В экспериментальной части исследования мы сосредоточились на функциях вытормаживания нерелевантной информации и защиты удерживаемой информации в задаче на рабочую память. Для этого мы использовали задачу, в которой от испытуемых требовалось запомнить либо пять последовательно предъявляемых зрительных объектов, либо запомнить первые четыре объекта и проигнорировать пятый (дистрактор). При этом дистрактор мог являться либо «сильным» (относиться к той же категории, что и первые четыре стимула), либо «слабым» (относиться к другой категории). Мы регистрировали электроэнцефалографический сигнал в процессе выполнения испытуемыми задания; затем был проведен частотно-временной анализ полученных данных. Мы обнаружили устойчивое повышение мощности альфа-ритма перед каждым стимулом в сравнении с состоянием покоя, причем данный эффект усиливался с ростом загрузки памяти. Кроме того, наиболее сильный альфа-ритм перед пятым стимулом наблюдался в том случае, когда этот стимул являлся «сильным» дистрактором; альфа-ритм был слабее в случае, когда пятый стимул подлежал запоминанию; наиболее слабый альфа-ритм наблюдался в случае «слабого» дистрактора. Полученные результаты позволили нам предположить, что альфа-ритм участвует в реализации нескольких функций: (1) подготовка к восприятию релевантных стимулов (вероятно, вытормаживание процессов, не связанных со зрением), (2) подготовка к блокированию нерелевантных стимулов, (3) защита удерживаемой в памяти информации от поступающей новой информации из той же категории. Помимо этого, мы провели эксперимент с неинвазивной стимуляцией переменным током при выполнении испытуемыми описанной выше задачи. Предыдущие исследования показали, что данный вид стимуляции способен стабилизировать существующую осцилляторную активность мозга и улучшать за счет этого выполнение когнитивных задач. Для каждого испытуемого проводилась предварительная сессия эксперимента с регистрацией ЭЭГ, по результатам которой определялась его индивидуальная частота альфа-ритма. Стимуляция проводилась в трех режимах: (1) на индивидуальной частоте, (2) на частоте, близкой к индивидуальной, (3) в режиме плацебо. Мы обнаружили, что стимуляция как на индивидуальной частоте, так и на близкой к ней, повышала вероятность правильного ответа. В то же время, непосредственно способность испытуемых к игнорированию нерелевантной информации улучшалась только при стимуляции на индивидуальной частоте. Таким образом, в течение 2018 мы провели исследование функциональной роли осцилляций в реализации функций рабочей памяти на теоретическом уровне с использованием вычислительных моделей и на экспериментальном уровне с использованием анализа ЭЭГ-записей и неинвазивной стимуляции переменным током. Результаты нашей работы позволяют прояснить механизмы и роль осцилляторной активности в когнитивных функциях человека.

Аннотация результатов, полученных в 2019 году
Теоретическая часть: осцилляторный контроль устойчивости рабочей памяти В ходе работ над проектом в 2019 году нами была построена и изучена модель, представляющая собой модуль удержания одного объекта в рабочей памяти на основе бистабильной тормозно-возбуждающей сети. Были рассмотрена модель на основе спайковой нейросети и соответствующая низкоразмерная система. Обе версии модели имели резонанс в бета-диапазоне при нахождении в активном, но не в фоновом состоянии. Симуляции однообъектной модели в присутствии входного синусоидального сигнала с нулевым средним и несколькими значениями частоты, лежащими в альфа-, бета- и гамма-диапазонах подтвердили зависимости амплитуды колебаний активности от частоты входных осцилляций. Мы также продемонстрировали, что разница средних по времени частот генерации спайков между активным и фоновым состоянием увеличивается при стимуляции в бета-диапазоне, уменьшается при стимуляции в альфа-диапазоне и исчезает при низкочастотной стимуляции. На основе полученных результатов была построена двухобъектная модель рабочей памяти, представленная двумя бистабильными модулями, соединенными взаимными тормозными связями. Один модуль служил репрезентацией стимула, второй модуль - репрезентацией дистрактора. Была изучена способность дистрактора вытеснять стимул из рабочей памяти, в зависимости от параметров входных колебаний и амплитуды (силы) дистрактора. Были определены характеристики модели при которых стимуляция в бета-диапазоне защищает стимул от вытеснения дистрактором, однако это вытеснение происходит при стимуляции на других частотах или в отсутствие стимуляции. Для изучения динамики кодирования сложных объектов в рабочей памяти, нами была построена и изучена низкоразмерная система, описывающая поведение двух метастабильных тормозно-возбуждающих модулей со взаимным возбуждением. Каждый из модулей служит репрезентацией одного признака кодируемого объекта. После поступления стимула каждый модуль остается в течение некоторого времени в состоянии с повышенной активностью, генерируя в этом состоянии квазиосцилляции в бета-диапазоне. Было показано, что время активности существенно продлевается при синфазной стимуляции обоих модулей слабыми колебаниями в бета-диапазоне; при антифазной стимуляции эффект значительно слабее и наблюдается только в случае медленных межмодульных связей. Нами был дополнительно рассмотрен случай, когда синусоидальный вход влияет как на возбуждающую, так и на тормозную популяцию. Было показано, что при значительном влиянии на тормозную популяцию, бета-стимуляция приводит к повышению уровня активности, связанной с удержанием стимула в памяти, в то время как гамма-стимуляция, напротив, способна вызвать переход из активного в фоновое состояние. Также нами был разработан метод предсказания сдвига усредненного по времени равновесия спайковой сети, вызванного входными осцилляциями. В основе метода лежит усовершенствованный вариант метода самосогласованного поля, в котором учитываются не только средние по времени значения переменных, но и амплитуды их колебаний. Данный метод позволил успешно предсказать сдвиг средней активности бистабильной сети рабочей памяти под воздействием входных осцилляций. Также были определены параметры сети, при которых сдвиг средней активности при помощи осцилляций является более выраженным для активного состояния сети, по сравнению с фоновым состоянием. Полученные результаты служат основой для предложенного нами механизма стабилизации следа памяти при помощи внешних бета-осцилляций, применительно к спайковым нейросетям. Теоретическая часть: роль осцилляций в направленности распространения сигналов Макроскопические осцилляции в различных участках мозга демонстрируют разнообразные фазовые соотношения, которые могут быть устойчивыми во времени и считаются задействованными в распространении информации в мозгу. Данные осцилляции представляют собой эмерджентный феномен, возникающий в результате эпизодов сильной синхронизации спайковой активности синаптически связанных нейронов. Существенным является вопрос о том, каким образом различные когерентные состояния определяют процесс обмена информацией между отдельными нейронными популяциями. За прошедший год мы изучили возникновение фазовой синхронизации в системе двух нейрональных популяций, взаимно соединенных связями с задержкой. Гамма-ритм в популяциях возникает за счет синаптических связей между возбудимыми нейронами. Мы обнаружили, что когерентные состояния, в которых обе популяции связаны по фазе, возникают за счет синаптических связей между популяциями. Оценить структуру и информационные свойства когерентных осцилляций позволяет кривая фазового отклика (phase response curve, PRC). Вывод PRC для осцилляций как эмерджентного феномена является нетривиальной теоретической задачей. В данном проекте мы подошли к решению этой задачи путем вычисления PRC для спайковых сетей общего вида, в которых возможно возникновение осцилляций. Мы использовали подход, в рамках которого каждый нейрон характеризуется временем, прошедшим с момента генерации последнего спайка этим нейроном. Мы показали, что в термодинамическом приближении динамика сети хорошо описывается уравнением непрерывности. Затем мы разработали подходящий сопряженный метод для данного уравнения, на основе которого мы сформулировали полуаналитическое выражение для популяционной PRC. Наш анализ спаренных популяций также показал, что когерентные состояния с несимметричным фазовым соотношением между популяциями могут приводить к направленности распространения сигнала между осциллирующими популяциями, причем эта направленность также зависит от момента поступления сигнала. Таким образом, в нашей работе мы предлагаем каузальное теоретическое описание осцилляторной модуляции функциональной коннективности между кортикальными популяциями. Экспериментальная часть В течение 2019 года мы достигли двух основных целей в рамках экспериментальной части проекта. Во-первых, мы провели углубленный анализ данных, собранных в прошлом году, с применением метода длинновременных корреляций (ДВК). Во-вторых, мы провели эксперимент с привязкой tACS ко времени и осуществили анализ полученных результатов. ДВК – это современный метод анализа данных, рассматривающий самоподобные свойства сигнала и позволяющий оценивать стабильность паттернов активности во времени. Данные, собранные нами в ходе эксперимента 2018 года, включали в себя, помимо прочего, ЭЭГ-записи в состоянии покоя, а также поведенческие показатели, полученные во время выполнения задачи на рабочую память при стимуляции переменным током в одном из трех режимов: стимуляция на индивидуальной частоте альфа-ритма, стимуляция на «стандартной» частоте (индивидуальная частота + 3 Гц), плацебо-стимуляция. Мы применили метод ДВК к ЭЭГ покоя и изучили соотношения между ДВК и поведенческими данными. Проведенный нами анализ ДВК выявил ряд фактов относительно взаимодействия между ДВК покоя, типом электрической стимуляции и поведенческими показателями. (1) Повышение успешности выполнения за счет стимуляции на индивидуальной частоте положительно коррелировало со значением ДВК. (2) Данный эффект был пространственно-специфичен и проявлялся наиболее выраженно в районе сайтов стимуляции. (3) Эффект был специфичен для индивидуальной частоты и отсутствовал при стимуляции на стандартной частоте. (4) Вызванное стимуляцией повышение успешности выполнения задачи наблюдалось только в экспериментальном условии с «сильным» дистрактором, которое было наиболее трудным в нашем эксперименте. (5) Повышение успешности выполнения было наиболее выраженным у испытуемых с высокими значениями ДВК, а испытуемые с низкими значениями (что было ассоциировано с изначально высокой успешностью) не демонстрировали улучшения от стимуляции. Мы также провели эксперимент на рабочую память, парадигма которого была сходна с парадигмой предшествующих экспериментов. Отличие заключалось в том, что стимуляция в альфа-диапазоне производилась не непрерывно, а в течение коротких временных окон между 4-м и 5-м стимулами каждой пробы. Кроме того, стимуляция производилась одновременно в двух областях – фронтальной и теменной, как в фазе, так и в антифазе. Мы обнаружили, что антифазная стимуляция повышала успешность выполнения в условии с «сильным» дистрактором. Мы предполагаем, что данный эффект связан с улучшением вытормаживания дистрактора – либо за счет нарушения функциональной связи между фронтальными и теменными областями (приводящего к изоляции содержимого рабочей памяти от поступающей нерелевантной информации), либо за счет нарушения обработки дистрактора. Проведенный эксперимент является первой реализацией tACS с временной привязкой. Мы считаем полученные результаты многообещающими и заслуживающими проведения дальнейших исследований на их основе.