Аннотация результатов, полученных в 2016 году
Целью настоящего проекта является разработка вычислительной платформы, предназначенной для эффективного анализа и интерпретации доступных биомедицинских и клинических данных, сравнительного анализа информации, извлекаемой из этих данных в норме и при патологиях, получения новых знаний c целью выявления перспективных фармакологических мишеней, поиска и конструирования потенциальных лекарственных препаратов с требуемыми свойствами, определения оптимальных подходов к терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента. В ходе реализации проекта планируется интегрировать вычислительные методы компьютерного конструирования лекарств (CADD), основанные на структуре лигандов, и методы CADD, основанные на структуре макромолекулы-мишени. Должна быть осуществлена интеграция двух веб-платформ, ранее созданных российскими участниками проекта Way2Drug (http://www.way2drug.com) и индийскими участниками проекта MPDS – Molecular Properties Diagnostics Suite (http://mpds.osdd.net/) со значительным расширением функциональных возможностей и повышением эффективности существующих веб-сервисов. Также предполагается обеспечить взаимодействие с доступными в сети интернет ресурсами третьих сторон на основе использования соответствующих гипертекстовых ссылок, что позволит существенно обогатить возможности интерпретации получаемых расчетных результатов, благодаря непосредственному доступу к постоянно пополняемой и обновляемой биомедицинской информации. В перспективе создаваемая нами вычислительная платформа станет площадкой для взаимодействия исследователей различных специальностей, работающих в области поиска и создания новых более безопасных и эффективных лекарственных препаратов. Особое внимание в рамках проекта будет уделено репозиционированию лекарств – выявлению новых показаний для уже разрешенных к медицинскому применению препаратов и установлению новых областей применения для фармакологических веществ, в настоящее время изучаемых в клинике и в доклинических исследованиях. Для этого будут использованы методы прогнозирования профилей биологической активности и сетевой фармакологии, позволяющие оценить наиболее вероятные фармакотерапевтические эффекты, обусловленные плейотропным действием фармакологических веществ. Для валидации разрабатываемых вычислительных методов были выбраны такие фармакотерапевтические области, как злокачественные новообразования, диабет, заболевания ЦНС, туберкулез, малярия, лейшманиоз и шистосомоз, что позволяет рассмотреть в рамках проекта возможные особенности применения разрабатываемых вычислительных методов, как к заболеваниям, имеющим неинфекционную природу, так и к инфекционным заболеваниям. Разумеется, в рамках проекта невозможно охватить все разнообразие рассматриваемых неинфекционных заболеваний, поэтому в ходе его реализации мы выберем определенные этиологические формы с учетом рекомендаций участвующих в проекте клиницистов и наличия возможностей для экспериментального тестирования создаваемых фармакологических веществ. В ходе реализации первого этапа проекта нами разработана, с использованием программного инструментария Bootstrap, пилотная версия вычислительной платформы, которая должна обеспечить возможности использования компьютерных методов, реализованных российскими участниками на портале Way2Drug (PASS, GUSAR и др.) и индийскими участниками на портале MPDS (программы для расчета молекулярных дескрипторов, WEKA, докинг и др.). Главными требованиями, положенными в основу при разработке платформы, стали легкость использования и расширяемость. Разработана схема комплекса, объединяющего вычислительные ресурсы российских и индийских участников проекта, и протоколы обмена информацией между участниками проекта, а также обеспечивающие взаимодействие со сторонними пользователями. Заглавная станица этого веб ресурса (www.way2drug.com/dr) представляет мировому научному сообществу наш совместный проект РНФ / DST № 16-45-02012 / INT/RUS/RSF/12. В ходе выполнения первого этапа были сформированы: (1) база данных по лекарственным средствам, зарегистрированных FDA; (2) база данных по более чем 1400 субстанций лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации. БД FDA содержит информацию о ~1000 лекарств, включая: наименование препарата, синонимы, структурную формулу лекарственной субстанции в форматах MOL и SMILES, фармакотерапевтической области, механизмы действия. БД препаратов, разрешенных к медицинскому применению в РФ, содержит информацию о структурных формулах лекарственных препаратов, наименовании фармацевтической субстанции, торговом наименовании, фирме-производителе. Обе базы данных будут использоваться на следующих стадиях реализации проекта для компьютерной оценки возможностей репозиционирования включенных в них препаратов в рассматриваемых в рамках проекта фармакотерапевтических областях. Для проведения виртуального скрининга веществ, потенциально обладающих биологической активностью в рассматриваемой фармакотерапевтической области, подготовлены базы данных коммерчески доступных образцов химических соединений на основе информации от компаний ChemNavigator (более 60 млн уникальных структур от более чем 200 поставщиков из различных стран мира), а также локальных поставщиков InterBioScreen и AsInEx. Создана база знаний по лекарственным мишеням, воздействие на которые используется для терапии онкологических заболеваний, диабета, туберкулеза и др., а также рассматриваются в качестве перспективных при разработке новых лекарственных препаратов. Все фармакологические мишени разделены на три категории: мишени лекарственных препаратов, разрешенных к медицинскому применению (Launched); мишени лекарственных препаратов, находящихся на стадии клинических испытаний (Clinical); мишени фармакологических веществ, изучаемых в доклинических исследованиях (Preclinical). Соответствующая информация, косвенно характеризующая степень достоверности ассоциации конкретной мишени с рассматриваемым заболеванием, была включена нами в базу данных. Информация из созданной базы знаний включена в разрабатываемую нами веб-платформу и доступна через интернет. Собрана информация о связях между более чем 1200 видами биологической активности, прогнозируемыми программой PASS Online, с внутриклеточными регуляторными путями. При прогнозе биологической активности, для которой имеется информация о связи с регуляторными путями, появляется активная гипертекстовая ссылка. Использование этой гипертекстовой ссылки позволяет перейти на соответствующие интернет-ресурсы UniProt и KEGG и получить доступ к содержащейся там информации о рассматриваемых фармакологических мишенях и путях. Для обеспечения эффективного взаимодействия индийских и российских исследователей в рамках проекта было создано программное обеспечение SAR Creator, которое позволяет вводить и обрабатывать данные о структуре и биологической активности известных фармакологических веществ. Это позволит на дальнейших стадиях проекта совместными усилиями подготавливать обучающие выборки для построения (Q)SAR моделей и использовать построенные модели для виртуального скрининга соединений с требуемыми свойствами. Кроме того, SAR Creator позволит широкому кругу пользователей создаваемой веб-платформы из Индии и России участвовать в пополнении обучающей выборки программы PASS. Как показал проведенный нами анализ, в настоящее время число молекулярных мишеней, релевантных рассматриваемым нами в рамках проекта заболеваний, довольно велико: опухолевые заболевания – 2507; диабет – 943; эпилепсия – 308; малярия – 182; туберкулез – 120; лейшмания – 88; шисостомоз - 20. Поэтому тщательный отбор наиболее перспективных мишеней на начальных стадиях исследований во многом предопределяет успех или провал разработки. Выбор конкретной патологии и наиболее перспективных мишеней должен быть осуществлен совместно с фармакологами и клиницистами. На данной стадии проекта нами определены в качестве объектов для компьютерного поиска и конструирования новых фармакологических веществ в области заболеваний ЦНС – рефрактерная эпилепсия, а в области опухолевых заболеваний в качестве перспективной мишени нами был выбран белок теплового шока Hsp70, который является одной из перспективных мишеней для противоопухолевой терапии. В 2017 году мы планируем осуществить компьютерный поиск веществ, обладающих соответствующими видами активности, и экспериментальную проверку компьютерных предсказаний. Создана пилотная версия системы, интегрирующая ранее разработанные нами методы компьютерного конструирования лекарств на основе структуры лигандов, предоставляющая возможность пользователю выбрать интересующие его в рамках выполняемого им конкретного проекта характеристики биологической активности и получить по электронной почте результаты прогноза в виде PDF файла. Подготовлена обновленная обучающая выборка и проведено обучение программы PASS Targets, что позволило существенно расширить число фармакологических мишеней, релевантных рассматриваемой нами фармакотерапевтической области. В настоящее время разработанные нами веб сервисы дают возможность прогнозировать взаимодействие примерно с 80% молекулярных мишеней, которые изучаются в целевой фармакотерапевтической области. Дальнейшее пополнение и корректировка используемых нами обучающих выборок с использованием разработанного нами программного обеспечения SAR Creator позволит повысить надежность и точность прогноза. Проведено сопоставление разработанного нами метода прогноза профилей (спектров) биологической активности, реализованного в PASS Online, с другими веб сервисами, также основанными на структуре лигандов (ChemProt, SuperPred, SEA, SwissTargetPrediction, TargetHunter, и TarPred). Для этого нами была подготовлена тестовая выборка, содержащая информацию о структурных формулах, исходном и репозиционированном показаниях к медицинскому применению для 50 лекарственных препаратов. Оказалось, что как для исходных, так и для репозиционированных показаний точность прогноза с помощью различных веб сервисов убывает в следующем порядке: PASS > ChemProt > TargetHunter > SEA > SwissTargetPrediction > SuperPred > TarPred. Таким образом, проведенный нами компьютерный эксперимент показал, что веб-сервис PASS Online является наиболее точным для прогноза возможностей репозиционирования лекарств. Повышение качества отбора потенциально активных веществ может быть достигнуто при комбинированном применении наших методов, основанных на структуре лигандов, с методами, основанными на структуре макромолекулы-мишени, которыми располагают индийские участники проекта. Мы оценили возможности применения методов молекулярного моделирования путем их ретроспективной валидации на специально подготовленной тестовой выборке, включающей в себя 18 структурных формул противотуберкулезных соединений. Прогнозирование противотуберкулезной активности с использованием нашей программы PASS показало, что существующая версия PASS успешно прогнозирует активность для 11 из 18 соединений. Молекулярный докинг, проведенный индийскими коллегами, показал, что для 17 из 18 соединений значения оценочной функции энергии связывания (scoring function) превосходят таковые для референтного соединения 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты. Таким образом, сочетание методов компьютерного прогноза, основанных на структуре лигандов, которыми располагают российские участники проекта, с методами молекулярного моделирования, которыми располагают индийские участники проекта, позволяет улучшить качество получаемых оценок.

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
Целью настоящего проекта является разработка вычислительной платформы, предназначенной для эффективного анализа доступных биомедицинских и клинических данных в норме и при патологиях, получения новых знаний c целью выявления перспективных фармакологических мишеней, поиска и конструирования потенциальных лекарственных препаратов с требуемыми свойствами, определения оптимальных подходов к терапии с учетом индивидуальных особенностей пациента. В ходе реализации проекта планируется интегрировать две веб-платформы, ранее созданные российскими участниками проекта Way2Drug (http://www.way2drug.com) и индийскими участниками проекта MPDS (http://mpds.osdd.net/) со значительным расширением функциональных возможностей и повышением эффективности существующих веб-сервисов. Также предполагается обеспечить взаимодействие с доступными в сети интернет ресурсами третьих сторон на основе использования различных протоколов, что позволит существенно обогатить возможности интерпретации получаемых расчетных результатов благодаря непосредственному доступу к постоянно пополняемой и обновляемой биомедицинской информации. В перспективе создаваемая нами вычислительная платформа станет площадкой для взаимодействия исследователей различных специальностей, работающих в области поиска и создания новых более безопасных и эффективных лекарственных препаратов. Особое внимание в рамках проекта уделяется репозиционированию лекарств – выявлению новых показаний для уже разрешенных к медицинскому применению препаратов и расширению области применения фармакологических веществ, изучаемых в клинике и в доклинических исследованиях. Для этого мы разработали методы прогнозирования спектров биологической активности и сетевой фармакологии, позволяющие оценить наиболее вероятные фармакотерапевтические эффекты, в том числе плейотропные. Для валидации вычислительных методов, лежащих в основе нашей платформы, были выбраны такие фармакотерапевтические области, как злокачественные новообразования, диабет, заболевания ЦНС, туберкулез, малярия, лейшманиоз и шистосомоз. Благодаря выбору разнородных фармакотерапевтических областей мы сможем оценить возможности нашей платформы в качестве универсального инструмента, направленного на поиск новых подходов к фармакотерапии различных заболеваний человека. В ходе реализации второго этапа проекта нами продолжена работа по расширению функциональности и интеграции веб ресурсов Way2Drug и MPDS на вычислительной платформе (http://www.way2drug.com/dr). Мы провели сравнение точности прогноза семи различных веб-сервисов, основанных как на оценке структурного сходства (ChemProt, SuperPred, SEA, SwissTargetPrediction, TargetHunter), так и на применении методов машинного обучения (ChemProt и PASS) для исходных и репозиционированных назначений 12 препаратов, недавно запатентованных по новым (репозиционированным) показаниям. Полученные результаты свидетельствуют о том, что методы машинного обучения существенно превосходят по чувствительности подходы, основанные на оценке сходства. Прогноз PASS позволил выявить практически все назначения лекарств, как исходные, так и обнаруженные недавно (чувствительность нашего метода близка к единице), поэтому применение консенсусного прогноза на платформе Way2Drug оказалось нецелесообразным. Для расширения химического и фармакологического разнообразия лекарственных субстанций, информация о которых включена в базу данных (БД) Way2Drug, нами собрана информация примерно по 4000 препаратам, разрешенным к медицинскому применению в промышленно развитых странах. После стандартизации данной информации она будет введена в БД лекарственных субстанций. Разработана и включена в платформу Way2Drug новая версия программы для прогнозирования биологической активности, что позволило на 1151 увеличить число прогнозируемых видов биологической активности. В базе данных лекарственных субстанций реализована процедура поиска по структурному сходству на основе MNA и QNA дескрипторов, что позволяет искать «хиты» в случае, если количество известных лигандов недостаточно для построения (Q)SAR моделей. Также реализована процедура поиска по диапазону физико-химических параметров соединений, рассчитываемых в рамках сервиса MPDS. Эта информация, вместе с данными о биологической активности расширяет возможности оценки свойств анализируемых органических соединений. Дополнительные параметры для фильтрации пользователь может получить, используя модуль PASS Total: оценки LD50 для крыс при четырех способах введения препарата, влияния на опухолевые и неопухолевые клеточные линии, различные характеристики метаболизма лекарственных веществ. С целью повышения качества интерпретации результатов прогноза нами разработан модуль вычислительной платформы PASS Selector, предоставляющий пользователю возможность выбора интересующей его фармакотерапевтической области или конкретных видов биологической активности для дальнейшей работы. В рамках разрабатываемой нами вычислительной платформы Way2Drug расчет физико-химических свойств и ADMET параметров выполняется на основе структурной формулы лекарственно-подобного соединения с помощью созданного индийскими коллегами веб-ресурса MPDS. Нами реализована процедура обмена данными между Way2Drug и MPDS, позволяющая пользователю получить расчетные оценки, как в формате вывода MPDS, так и в виде генерируемой средствами Way2Drug таблицы, отражающей соответствие величины свойства рекомендованному диапазону для лекарственных соединений (зеленый кружок, если значение параметра удовлетворяет рекомендованному диапазону значений, или красный кружок, если это не так). Для зарегистрированных в базе данных FDA субстанций лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным и противомалярийным действием выполнено компьютерное прогнозирование 86 видов биологической активности, связанных с фармакотерапией диабета (антидиабетические эффекты и связанные с ними механизмы действия). Прогноз антидиабетического действия двух антималярийных препаратов (гидроксихлорхинин и колхицин) совпал с известными из литературы данными (в Индии Hydroxychloroquine разрешен для терапии диабета). Результаты прогноза указывают, что два других антималярийных препарата (люмефрантин и клиндамицин) и два противовоспалительных препарата (ацетилсалициловая кислота и кеторолак) также могут рассматриваться в качестве «кандидатов» для репозиционирования в области терапии диабета. Результаты переданы нашим индийским партнерам для сопоставления с клиническими данными. Среди более 1 млн коммерчески доступных образцов органических соединений проведен поиск in silico новых ингибиторов белка теплового шока Hsp70, рассматриваемого в качестве перспективной мишени для противоопухолевой терапии. 7 веществ из базы данных природных соединений и их аналогов компании InterBioScreen было отобрано и протестировано на наличие антишаперонной активности в Институте цитологии РАН (Б.А. Маргулис и И.В. Гужова). Отобрано соединение-лидер М2, которое изучено на более широкой панели тестов для подтверждения биологической активности. Установлено, что М2 проникает в клетки и проявляет ингибиторное действие путем непосредственного взаимодействия с Hsp70. Показано, что М2 повышает анти-пролиферативные эффекты этопозида на 30%, что свидетельствует о его возможном использовании для комбинированной противоопухолевой терапии. На основе поиска in silico аналогов выявленного нами ранее оригинального соединения X-2, обладающего цитотоксичностью по отношению к клеточным линиям тройного негативного рака молочной железы MDA-MB231, и существенно менее активного по отношению к клеточным культурам фибробластов человека, найдены его аналоги. Их тестирование в Лаборатории механизмов гибели опухолевых клеток НИИ канцерогенеза РОНЦ им. Н.Н. Блохина (А.А. Штиль с сотр.) позволило установить, что наиболее активные соединения имели значения IC50 около 6 мкМ, что существенно лучше, чем у выявленного ранее вещества X-2 (IC50=22 мкМ). Для фитокомпонентов лекарственного растения Achyranthes aspera Linn (ахирантес), широко используемого в традиционной индийской медицине для лечения ряда заболеваний, нами было предсказано на основе прогноза PASS ранее не известное антиэпилептическое действие. Тестирование биологической активности экстракта A. aspera, проведенное в Департаменте фармакологии Университета Пенджаба в Патиале, подтвердило наличие антиконвульсантного эффекта, связанного воздействием на ГАМК-ергическую систему. Тем самым, продемонстрированы возможности репозиционирования средств, применяемых в традиционной народной медицине, в качестве терапевтических агентов, соответствующих принципам доказательной медицины. Важным результатом реализации проекта в 2017 году является существенное расширение аудитории пользователей платформы Way2Drug. В 2017 году веб-сервисами пользовалось 9721 исследователей, из них 2283 человека – новые пользователи. При этом число пользователей из России составило 3488 человек (35% от общего числа пользователей в 2017 году); из Индии - 1177 человек (12% от общего числа пользователей в 2017 году). Ими опубликовано несколько десятков работ, в которых приведены ссылки на использование нашей платформы для установления перспективных направлений исследований фармакологического действия лекарственно-подобных веществ. С 15 по 27 июня 2017 года состоялся визит делегации в составе пяти индийских участников проекта к российским коллегам, а с 21 по 26 октября 2017 года состоялся ответный визит двух российских участников проекта к индийским коллегам. В ходе этих визитов были проведены совместные вычислительные эксперименты, обсуждено текущее состояние реализации проекта, завершена подготовка нескольких совместных публикаций и согласованы планы дальнейших работ. В 2017 году российскими и индийскими участниками проекта опубликовано 5 совместных статей в международных научных журналах, индексируемых Web of Science. Полученные в рамках проекта результаты представлены в виде 14 устных и постерных докладов на международных научных конференциях и симпозиумах, а также в средствах массовой информации (в частности, на конференции, посвященной российско-индийскому научному сотрудничеству, состоявшейся с участием представителей индийских масс-медиа в Гоа, Индия 30 октября 2017 года – см.: http://www.rscf.ru/ru/node/2676).

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Целью проекта является разработка вычислительной платформы, предназначенной для эффективного анализа доступных биомедицинских и клинических данных в норме и при патологиях, получения новых знаний c целью выявления перспективных фармакологических мишеней, поиска и конструирования потенциальных лекарственных препаратов с требуемыми свойствами (http://www.way2drug.com/dr). В ходе реализации проекта нами осуществлена интеграция двух веб-платформ, ранее созданных российскими участниками проекта Way2Drug (http://www.way2drug.com) и индийскими участниками проекта MPDS (http://mpds.osdd.net/) со значительным расширением функциональных возможностей и повышением эффективности существующих веб-сервисов. Обеспечено взаимодействие с доступными в сети интернет ресурсами третьих сторон (FDA database, ChEMBL, UniProt, KEGG, PDB) на основе использования различных протоколов, что позволило существенно обогатить возможности интерпретации получаемых расчетных результатов в контексте актуальной биомедицинской информации. Важным результатом реализации проекта в отчетном году стало существенное расширение аудитории пользователей платформы Way2Drug. В 2018 году веб-сервисами пользовалось 9921 исследователей, из них 2739 человека – новые пользователи. При этом число пользователей из России составило 2042 человек (20,5% от общего числа пользователей в 2018 году); из Индии - 2415 человек (24,3% от общего числа пользователей в 2018 году). Ими опубликовано несколько десятков работ, в которых приведены ссылки на использование нашей платформы для установления перспективных направлений исследований фармакологического действия лекарственно-подобных веществ. В результате проведенного анализа собранных нами из различных источников данных по более чем 4000 субстанций лекарственных препаратов, разрешенных к медицинскому применению в промышленно-развитых странах, была создана интегрированная база данных (БД), содержащая информацию по 3936 лекарственно-подобным соединениям. Для 94% включенных в БД молекул структурные формулы нормализованы, что позволяет выявлять новые виды биологической активности на основе компьютерного прогноза нескольких тысяч видов биологической активности. Вся информация свободно доступна через веб-интерфейс созданной нами вычислительной платформы (http://www.way2drug.com/dr/ww_drug_approved.php). В базе данных реализован эффективный поиск по любому ключевому слову или его части, что обеспечивает быстрый доступ к информации. Пользователю предоставлена возможность получения результатов прогноза нескольких тысяч видов биологической активности с помощью компьютерной программы PASS для любой из лекарственных субстанций, включенных в базу данных. Кроме того, в системе реализован поиск по структурному сходству (http://www.way2drug.com/dr/simil/index.php) на основе MNA и QNA дескрипторов, что позволяет выявлять новые вероятные фармакотерапевтические показания для разрешенных к медицинскому применению лекарственных препаратов в случае новых мишеней, для которых стандартные (Q)SAR методы пока не могут быть применены вследствие ограниченного объема обучающих выборок. Также для включенных в базу данных лекарственных субстанций пользователь имеет возможность рассчитать различные параметры, характеризующие физико-химические свойства и “drug-likeness” веществ с использованием вычислительных ресурсов портала MPDS (http://mpds.osdd.net/), разработанного нашими индийскими партнерами по проекту. На основе анализа обширной информации из многочисленных доступных источников в отчетном году нами существенно обновлена база знаний по фармакологическим мишеням, исследуемым в качестве перспективных для терапии рассматриваемых в рамках проекта заболеваний (рак, сахарный диабет, эпилепсия, туберкулез, малярия, лейшманиоз, шистосомоз). В базу знаний добавлена новая информация по 2727 мишеням и исключено 666 записей для фармакологических мишеней, перспективность использования которых при терапии определенной патологии не была подтверждена согласно литературным данным по доклиническим и клиническим исследованиям. В результате объем обновленной базы знаний был увеличен почти в два раза (с 2322 до 4383 молекулярных мишеней. Количество мишеней для целевых заболеваний составило: рак – 3847; диабет – 1358; эпилепсия – 433; малярия – 233; туберкулез – 199; лейшмания – 104; шистосомоз – 32. Все фармакологические мишени были нами разделены на три категории: мишени лекарственных препаратов, разрешенных к медицинскому применению (Launched); мишени лекарственных препаратов, находящихся на стадии клинических испытаний (Clinical); мишени фармакологических веществ, изучаемых в доклинических исследованиях (Preclinical). Проведенный анализ показал, что многие мишени рассматриваются как перспективные для терапии двух или даже нескольких заболеваний; при этом стадии изучения для разных заболеваний также различаются. Общее число мишеней на различных стадиях исследования: Launched – 1294; Clinical – 1623; Preclinical – 2585. Нами разработан подход к идентификации наиболее перспективных фармакологических мишеней, основанный на сетевой фармакологии. Его апробация проведена на примере поиска мишеней для терапии рефрактерной эпилепсии. Для девяти из десяти отобранных нами мишеней в литературе была найдена связь с различными формами эпилепсии, что подтверждает перспективность разработанного нами подхода к выявлению фармакологических мишеней с применением методов сетевой фармакологии. Поиск новых молекул с потенциальным антиэпилептическим эффектом на основе прогноза соответствующей активности для разрешенных к медицинскому применению лекарств из нашей базы данных позволил предположить, что таким действием могут обладать три препарата (Fludarabine phosphate, Cladribine и Clofarabine). Для этих препаратов показания к применению с целью терапии эпилепсии не были установлены ранее. Однако, проведенный нами информационный поиск показал, что для двух препаратов Cladribine и Clofarabine в литературе имеются косвенные свидетельства возможного антиэпилептического действия, полученные в экспериментах на дрозофиле. Информация о возможности репозиционирования этих препаратов для терапии эпилепсии передана нашим индийским партнерам для поведения фармакологических экспериментов на моделях рефрактерной эпилепсии. На основе анализа данных, содержащихся в БД ChEMBL, была подготовлена обучающая выборка для проведения анализа взаимосвязей «структура - противотуберкулезная активность. Были построены количественные и классификационные (Q)SAR модели с использованием разработанных нами компьютерных программ PASS и GUSAR, обладающие достаточно высокой точностью и предсказательной способностью. Проведен виртуальный скрининг более 200 тысяч коммерчески доступных образцов лекарственно-подобных соединений, который позволил отобрать 128 молекул, согласно прогнозу обладающих целевой активностью. 20 соединений из библиотеки Института органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН были протестированы в ФИЦ Биотехнологии РАН. 11 из 20 исследованных соединений (>50%) обладали активностью в отношении M. tuberculosis H37Rv в интервале значений МИК = 1,5-10 мкМ, что сопоставимо с активностью референсного препарата изониазида. Проведенный нашими индийскими партнерами докинг структур отобранных химических соединений в отношении 26 молекулярных мишеней M. tuberculosis позволил установить для них наиболее вероятные механизмы действия. Таким образом, разработанная нами процедура виртуального скрининга позволяет выявлять вещества с потенциальной противотуберкулезной активностью среди коммерчески доступных образцов лекарственно-подобных химических соединений. Компьютерный прогноз спектров биологической активности фитокомпонентов широко используемого в традиционной индийской медицине для лечения ряда заболеваний лекарственного растения Achyranthes aspera Linn (ахирантес), позволил предположить наличие у этих веществ ранее не известного антидепрессантного действия. Тестирование биологической активности экстракта этого растения, проведенное нашими индийскими коллегами в Университете Пенджаба, подтвердило наличие антидепрессантного эффекта. В процессе обсуждения с пользователями созданной нами вычислительной платформы на российских и международных конференциях, а также на основе анализа опубликованных ими работ, стало понятно, что использование платформы затрудняет недостаток знаний пользователей относительно возможностей и ограничений компьютерного прогнозирования биологической активности. С целью повышения осведомленности пользователей мы подготовили и опубликовали специальную работу, содержащую экспертные рекомендации, которая свободно доступна через Интернет на сайте журнала: http://bmc-rm.org/index.php/bmcrm/article/view/4/4. С 6 по 20 августа 2018 года состоялся визит индийского участника проекта, проф. Раджеша Гоела (Prof. Rajesh Kumar Goel, Punjabi University, Patiala), к российским коллегам, в ходе которого были проведены совместные вычислительные эксперименты, обсуждено текущее состояние реализации проекта и согласованы планы дальнейших работ. С 29 октября по 7 ноября 2018 года состоялся визит трех российских участников проекта к индийским коллегам, в ходе которого было обсуждено текущее состояние реализации проекта и начата подготовка дополнительных совместных публикаций. Все три российских участника проекта представили устные доклады на Международной конференции «International Conference & Workshop on Informatics Tools in Drug Discovery and Delivery (IT-DDD 2018)», состоявшейся в Патиале (Пенджаб, Индия) с 1 по 4 ноября 2018 года. За отчетный период в международных научных журналах, индексируемых Web of Science, опубликовано 4 совместных статьи российских и индийских авторов. Одна статья (Sverchinsky D.V. et al. Int. J. Mol. Sci., 2018, 19, 2519.) и глава в книге (In Silico Drug Design, 1st Edition. Repurposing Techniques and Methodologies. Chapter 1. Editors: Kunal Roy. Elsevier, Academic Press, 2019) были опубликованы без участия индийских коллег, но со ссылками на поддержку настоящим грантом РНФ. Полученные в рамках проекта результаты представлены в виде 14 устных и постерных докладов на международных и российских конференциях и симпозиумах, а также в публичных лекциях проф. В.В. Поройкова в Научно-технологическом центре органической и фармацевтической химии Национальной академии наук Армении (07.03.2018), на заседании Ученого Совета ИФАВ РАН (24.04.2018), Тбилисском государственном университете им. Ив. Джавахишвили (04.05.2018), в Агентстве стратегических инициатив РФ на совещании «Фундаментальные исследования для сегодняшних разработок в рамках НТИ и Стратегии НТР» (29.05.2018); и на рабочем совещании в Chitkara University, Chandigarh, Punjab, India (31.10.2018), где также выступили с докладами Д.С. Дружиловский и А.А. Лагунин.