КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 16-15-00294

НазваниеУчастие новых нейронов гиппокампа в клеточных механизмах структурной пластичности мозга

РуководительЕниколопов Григорий Николаевич, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)", г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

2016 г. - 2018 г.

Конкурс№11 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований» (11).

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-106 - Нейробиология

Ключевые словапамять, обучение, переобучение, разделение паттернов, взрослый нейрогенез, новые нейроны, стволовые клетки мозга, пластичность, гиппокамп, зубчатая фасция, лабиринт Морриса

Код ГРНТИ34.39.17

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Одним из важнейших открытий нейробиологии последних лет является осознание того, что вопреки давно устоявшейся догме, во взрослом мозге животных и человека происходит рождение новых нейронов из стволовых клеток. Этот процесс происходит лишь в нескольких областях взрослого мозге, но некоторые из этих областей необходимы для памяти, научения, поддержания эмоционального статуса, и ответа на терапии. Все возрастающий поток данных свидетельствует о том, что рождение и интеграция новых нейронов в гиппокампе необходимы для памяти и эмоций. Исследования последних лет показали, что среди прочих функций, новые нейроны ответственны не просто за научение и память во взрослом мозге, а за определенное свойство памяти, а именно, способность сравнивать и различать сходные, но не идентичные контексты, - способность, обозначаемая как «различение паттернов» (pattern separation). Это свойство памяти вовлечено в повседневное функционирование животных и человека и его нарушения (например, при травме, после высокоинтенсивной химиотерапии, диагностического и терапевтического радиооблучения или при болезни Альцгеймера) могут вести к критическим последствиям (например, забывание привычных ориентиров при болезни Альцгеймера). В свою очередь, нарушения в различении близкородственных контекстов могут приводить к пониженной гибкости адаптивного поведения (cognitive flexibility), в частности, в способности человека и животного к переучиванию. Данная проблема становится особенно актуальной в связи с тем, что нами было недавно показано, что с возрастом происходит постепенная потеря числа стволовых клеток мозга; эта потеря может быть одним из главных факторов, которые и определяют возрастное ухудшение когнитивных способностей и адаптивных способностей. Более того, ускорение потери пула стволовых клеток при нейродегенеративных заболеваниях может быть одной из основ ухудшения адаптивных способностей и когнитивного статуса при подобных болезнях. Из этого следует, что глубокое понимание механизмов поддержания пула нейральных столовых клеток и поиск соединений, способных остановить возрастное уменьшение этого пула, может оказаться новой стратегией борьбы с возрастным и патологическим ухудшением нейрокогнитивных функций. Основной задачей настоящего исследования является вскрытие клеточных механизмов, лежащих в основе когнитивной гибкости, а именно изучение вовлечения новых нейронов гиппокампа в процесс переучивания. За последние годы нами разработана уникальная экспериментальная платформа для количественной оценки изменений в популяциях стволовых клеток и новых нейронов у взрослых организмов и параллельной оценки их нейрокогнитивного статуса. Эта система основана на сочетании (а) генетически модифицированных репортерных линий мышей, в которых стволовые клетки и их потомство отмечены экспрессией флюоресцентных белков; (б) разработанных нами количественных методов, обеспечивающих точную идентификацию клеточных субпопуляций во взрослой нервной системе; и (в) разработанных нами методик оценки нейрокогнитивных функций. Исследовательская программа проекта состоит из нескольких задач: В первой задаче, мы будем исследовать способности мышей со сниженным уровнем гиппокампального нейрогенеза к переучиванию. Эта задача призвана ответить на вопрос: приводит ли дефицит новых нейронов только к нарушению способности переучиваться в условиях однотипных задач (т.е., способность к разделению паттернов), или же подобный дефицит затрагивает любые адаптивные модификации предыдущего опыта, когда приобретаемый опыт не аналогичен уже имеющемуся? Во второй задаче, мы исследуем возможности преодоления дефицита переучивания после стимуляции гиппокампального нейрогенеза с помощью антагониста NMDA-рецепторов мемантина, широко применяемого при лечении болезни Альцгеймера и способного значительно увеличивать уровень гиппокампального нейрогенеза. Решение этой задачи позволит выявить возможные корреляции между уровнем нейрогенеза и способностью к переучиванию; кроме того, оно позволит установить вовлеченность новых нейронов в клеточные механизмы переучивания. В третьей задаче, мы применим генетическую абляцию для определения возраста новорожденных гиппокампальных нейронов, участвующих в модификации сформированной памяти. Решение этой задачи позволит определить точное временное окно в развитии новых нейронов, когда они вовлекаются в механизмы структурной пластичности. Наконец, в четвертой задаче мы исследуем функциональное вовлечение новых нейронов в процесс переучивания. Решение этой задачи позволит ответить на вопрос: активируются ли новые нейроны гиппокампа во время формирования нового опыта или же их активация преимущественно связана с модификацией старого опыта при обучении. Наша лаборатория занимает лидирующее положение в мировой науке в понимании поддержания, деления, и дифференцировки нейральных стволовых клеток, разработке животных моделей взрослого нейрогенеза, и выявлении мишеней различных про- и анти-нейрогенных факторов. Кроме того, в нашей лаборатории накоплен большой опыт изучения свойств памяти и разработана широкая панель тестов на различные аспекты памяти, в дополнение к методам трехмерной визуализации и количественного анализа стволовых клеток и новых нейронов. Разрабатываемый нами подход не имеет аналогов и откроет принципиально новые возможности для изучения роли взрослого нейрогенеза в тонких механизмах пластичности нервной системы, кодирования долговременной памяти, и их нарушениях при старении и болезнях.

Ожидаемые результаты
В ходе 1 года работы над проектом будет охарактеризован поведенческий фенотип животных, подвергшихся действию гамма-излучения, и проведено их сравнение с необлученными мышами. Будут получены поведенческие данные по обучению и переучиванию в разных модификациях пространственной и непространственной версиях лабиринта Морриса у животных с угнетенным радиацией нейрогенезом. Также будет исследована способность облученных животных переучиваться с пространственной на непространственную версию в водном лабиринте Морриса. Полученные данные позволят выявить вовлеченность новых нейронов гиппокампа в механизмы структурной пластичности и оценить глубину такого их участия: понять нарушается ли у животных с дефицитом новых нейронов исключительно способность переучиваться в условиях однотипных задач (т.е. способность к разделению паттернов), или же нарушения затрагивают любые адаптивные модификации индивидуального опыта, когда приобретаемый опыт не аналогичен уже имеющемуся. Для подтверждения вовлечения новых нейронов в процессы пластичности, будет исследована возможность одного из известных стимуляторов нейрогенеза - мемантина компенсировать пул молодых нейронов в гиппокампе и восстанавливать когнитивные нарушения, вызванные воздействием радиации. Также будет проведено сравнение поведения мышей с повышенным, нормальным и компенсированным уровнями нейрогенеза. Ответы на указанные вопросы будут получены впервые в мире. Полученные результаты будут соответствовать мировому уровню исследований. В ходе 2 года работы над проектом будет определен критический возраст новых нейронов, в течение которого, они принимают участие в предполагаемой модификации памяти во время переучивания. Зная такой критический возраст у кроссов мышей линий FVB/N-Tg(Nes-rtTA)306Rvs/J и B6.Cg-Tg(tetO-DTA)1Gfi/J будет осуществлено избирательное генетически индуцируемое угнетение нейрогенеза с целью обеднения пула новых нейронов определенного возраста. Используя эту генетическую модель будет исследовано вовлечение нейронов критического возраста в процессы обучения и переучивания в пространственной и непространственной версиях лабиринта Морриса и исследована возможность восстановления дефицита переучивания, вызванного гибелью нейронов критического возраста, после стимуляции нейрогенеза в гиппокампе. Определение возраста новых нейронов, в течение которого они способны участвовать в механизмах структурной пластичности, производилось и ранее, однако с меньшей детализацией, другими подходами и в когнитивных задачах, отличных от заявленных настоящем проекте. Полученные результаты будут соответствовать мировому уровню исследований. В ходе 3 года работы над проектом будет исследовано функциональное вовлечения новых нейронов в процессы обучения и переучивания в пространственной и непространственной версиях лабиринта Морриса. Будет определен базальный и индуцируемый уровень экспрессии c-Fos в новых нейронах заведомо известного возраста. Будет исследована функциональная активация молодых нейронов гиппокампа во время формирования нового опыта и модификации старого опыта при переучивании. В отличие от предыдущих работ, в данном проекте исследование функционального вовлечения новых нейронов будет исследоваться в момент переучивания, а не вовремя извлечения старого опыта, как это описано ранее. Сравнение активации молодых нейронов гиппокампа во время формирования нового опыта и модификации старого опыта при переучивании будет проведено впервые. Полученные результаты будут соответствовать мировому уровню исследований. Исследование взаимосвязи между нейрогенезом и пластичностью мозга имеет высокое прикладное значение, поскольку позволяет оценить масштаб когнитивных нарушений, который может возникать у животных и человека по причине сниженного нейрогенеза. Известно, что нейрогенез в гиппокампе страдает при разных физиологических воздействиях: травме, после высокоинтенсивной химиотерапии, диагностического и терапевтического радиооблучения, а также при некоторых нейродегенеративных заболеваниях (например, при болезни Альцгеймера и паркинсонизме) и в ходе нормального старения организма. Понимание истинной глубины когнитивных нарушений, связанных со сниженным нейрогенезом, позволит в дальнейшем правильно планировать терапевтические воздействия при лечении онкологических и нейродегенеративных заболеваний, а также разработать превентивные методы борьбы с возрастным и патологическим ухудшением нейрокогнитивных функций.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
В рамках задач по исследованию способности к переучиванию у мышей, подвергшихся действию радиации, были получены следующие результаты: Был охарактеризован поведенческий фенотип мышей, подвергшихся действию гамма-излучения. Была выявлена разница в скорости перемещения в пристеночной зоне открытого поля между ложнооблученными мышами и получившими 1 Гр гамма-радиации. В то же время различий в уровне тревожности между группами облученных и необлученных мышей выявлено не было. Была исследована способность к обучению и переучиванию в разных модификациях пространственной версии лабиринта Морриса у облученных животных. У мышей контрольной и экспериментальной групп в способности к обучению достоверных различий выявлено не было. Однако, переучивание мышей, облученных дозой 5 Гр в исходной обстановке приводило к выраженному дефициту этого навыка. Переучивание мышей в новой обстановке к дефициту памяти у облученных животных не приводило . Была изучена способность к обучению и переучиванию у облученных животных в непространственной версии лабиринта Морриса. Для этого была разработана и апробирована новая версия лабиринта Морриса. Проверка этой модели на гиппокамп-зависимость выявила зависимость формирования долговременной памяти в этой версии задачи от синтеза белка в гиппокампе. У мышей, подвергшихся действию радиации в дозе 5 Гр наблюдался дефицит при переучивании в непространственной версии лабиринта Морриса с пространственной компонентой, а также в тесте на дифференцировку объектов в старой ситуации обучения. Исходя из полученных данных, можно предположить, что облучение мышей гамма-радиацией в дозе 5 Гр приводит к интерференции старого и нового следов памяти в случае сходства ситуаций обучения, то есть к дефициту способности «разделения паттернов», функции, как предполагается, зависимой от взрослого нейрогенеза в гиппокампе. В рамках решения задачи по исследованию возможности восполнения дефицита переучивания после стимуляции нейрогенеза в гиппокампе были получены следующие результаты: Был проведен количественный анализ нейрогенеза в гиппокампе у животных, подвергшихся действию радиации. Было показано, что облучение мышей гамма-радиацией в дозах 1 и 5 Гр приводит к истощению пула клеток, делившихся на момент облучения, обнаруживаемое через 2 месяца после воздействия. При этом выраженность негативного эффекта зависела от дозы радиации. Облучение гамма-радиацией оказывало влияние на дальнейшую дифференцировку выживших делящихся нервных предшественников. Возможно, как следствие этого процесса, у облученных животных было снижено общее число молодых нейронов. Были экспериментально подобраны эффективные дозы и схема введения мемантина, усиливающие нейрогенез в гиппокампе. Было показано отсутствие эффектов на нейрогенез терапевтических доз мемантина, однако высокие дозы, напротив, имели ярко выраженные эффекты на пролиферацию клеток в гиппокампе. Эти эффекты носили дозозависимый характер. Были исследованы пронейрогенные и когнитивные эффекты мемантина на мышей, подвергшихся воздействию радиации: проведено облучение экспериментальных животных, после чего часть облученных и ложнооблученных животных подвергали действию мемантина. Были проведены поведенческие тесты в открытом поле и приподнятом крестообразном лабиринте, получены и окрашены срезы головного мозга экспериментальных животных. В настоящий момент данные, полученные в ходе этого эксперимента, находятся в обработке и результаты анализа будут представлены в отчете за 2 год проекта.

Публикации

1. Барыкина Н.В., Субач О.М., Доронин Д.А., Сотсков В.П., Рощина М.А., Куницына Т.А., Малышев А.Ю., Смирнов И.В., Азиева А.М., Соколов И.С., Пяткевич К.Д., Бурцев М.С., Варижук А.М., Позмогова Г.Е., Анохин К.В., Субач Ф.В. и Ениколопов Г.Н. A new design for a green calcium indicator with a smaller size and a reduced number of calcium-binding sites Scientific Reports, 6, 34447 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1038/srep34447

2. Лазуткин А., Шуваев С., Доронин И., Барыкина Н., Амельченко Е., Анохин К., Ениколопов Г. WM-CLICK, a new method for 3D detection and representation of dividing cells in the whole brain. Program no. 494.27/e7. 2016 Neuroscience Meeting Planner. San diego, CA: Society for Neuroscience, Program no. 494.27/e7. 2016 online (год публикации - 2016)

3. - Мыши помогут людям бороться с болезнями Metro, 06.03.2016 (год публикации - )

4. - Лаборатория стволовых клеток мозга: мир новых нервных клеток у взрослых животных Биомолекула, 28 августа, 2016 г. (год публикации - )

5. - Дышите глубже! Нейроны в мозге Радио Маяк, 16.02.2016 12:00 (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В ходе работы над проектом были проанализированы 9 различных комбинаций двойных трансгенных линий мышей с целью флуоресцентного мечения отдельных популяций стволовых клеток и молодых нейронов, имеющих возраст, не превышающий определённый. На основании анализа экспрессии флуоресцентных белков в мозге мышей этих линий были отобраны конструкты Nestin-H2B-GFP и Nestin-mCherry как обеспечивающие наилучшее флуоресцентное мечение популяций стволовых клеток по сравнению с другими маркерами, а также двойная трансгенная линия Nestin-CreER(Kag)/RCE как наилучшим образом, в сравнении с другими линиями, обеспечивающая мечение отдельных популяций стволовых клеток мозга и молодых нейронов не старше определённого возраста. Данные линии будут использованы для дальнейшего избирательного генетически индуцируемого угнетения нейрогенеза, а также маркирования нейронов определенного возраста, вовлеченных в процессы структурной пластичности в гиппокампе. Также были получены данные о нарушении пространственной памяти в водном либиринте Морриса у 14-тимесячных мышей в сравнении с молодыми. При переучивании в реверсивной версии лабиринта Морриса у 14-тимесячных мышей так же наблюдалось отставание в обучении: им требовалось больше попыток для того, чтобы запомнить новое местоположение платформы. При этом обучение в лабиринте Морриса в новом контексте, после обучения в стандартной версии лабиринта Морриса в другом контексте и последующего реверсивного обучения, у 14-тимесячных мышей не нарушалось. Мы также обнаружили сниженные способности различения пространственных паттернов в модифицированной версии лабиринта Морриса с маячками у 14-тимесячных мышей наблюдаюлись по сравнению с 4-хмесячными животными. Также была изучена возможность восполнения дефицита клеток в гиппокампе после воздействия радиации с помощью мемантина. Было показано, что хотя мемантин в краткосрочной перспективе увеличивал количество новых нейронов в гиппокампе, он не компенсировал снижение нейрогенеза в результате радиационного облучения. Более того, мемантин усиливал эффект облучения, дополнительно истощая популяцию нейральных стволовых клеток, что в свою очередь может привести к нарушению когнитивных функций в долгосрочной перспективе. Полученные данные говорят о нецелесообразности использования мемантина в качестве возможного агента для восполнения дефицита переучивания, возникающего вследствие радиации.

Публикации

1. Акишина А.А., Воронцова Ю.Е., Черезов Р.О., Мерцалов И.Б., Зацепина О.Г., Слезингер М.С., Панин В.М., Петрюк С., Ениколопов Г.Н., Мазо А., Симонова О.Б., Кузин Б.А. Xenobiotic-induced activation of human aryl hydrocarbon receptor target genes in Drosophila is mediated by the epigenetic chromatin modifers Oncotarget, 8, 61 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.18632/oncotarget.22173

2. Барыкина Н.В., Субач О.М., Пяткевич К.Д., Джунг Э., Малышев А., Смирнов И.В., Богородский А.О., Борщевский В.И., Варижук А.М., Позмогова Г.Е., Бойден Е.С., Анохин К.В., Ениколопов Г.Н., Субач Ф.В. Green fluorescent genetically encoded calcium indicator based on calmodulin/M13- peptide from fungi PLOS ONE, 12, 8 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183757

3. Шуваев С.А., Лазуткин А.А., Кедров А.В., Анохин К.В., Ениколопов Г.Н., Кулаков А.А. DALMATIAN: An Algorithm for Automatic Cell Detection and Counting in 3D Frontiers in Neuroanatomy, 11 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.3389/fnana.2017.00117

4. А.А.Лазуткин, С.А. Шуваев, И.А. Доронин, Н.В. Барыкина, Е.М. Амельченко, К.В. Анохин и Г.Н. Ениколопов WM-CLICK - НОВЫЙ МЕТОД ТРЕХМЕРНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ ДЕЛЯЩИХСЯ КЛЕТОК В ЦЕЛОМ МОЗГЕ Материалы XXIII съезда физиологического общества им. И.П.Павлова, 587-588 (год публикации - 2017)

5. Лазуткин А., Шуваев С., Доронин И., Амельченко Е., Анохин К., Ениколопов Г. Complex 4D patterns of cell proliferation in the whole brain revealed by WM-CLICK Neuroscience Meeting Planner. SfN 2017, no 272.03 (год публикации - 2017)

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
Было проведено исследование функционального вовлечения новых нейронов в процессы обучения и модификации старого опыта при переучивании. При помощи двух синтетических аналогов тимидина (BrdU и EdU) были маркированы популяции делящихся клеток через заданные промежутки времении, таким образом, были помечены новые нейроны разных возрастов (3 и 7 и 12 недель). Для оценки вовлечения нейронов разного возраста в процессы обучения и переучивания была исследована экспрессия транскрипционного фактора с-Fos. Для этого сначала у мышей был определен базальный и индуцируемый уровень экспрессии c-Fos в новых нейронах разных возрастов. Под базальным уровнем подразумевалась экспрессия c-Fos у покоящихся животных, под индуцируемым – максимально возможный его уровень активации после судорог, вызванных метразолом. Функциональную активацию молодых нейронов гиппокампа во время формирования нового опыта и модификации старого опыта при переучивании исследовали в лабиринте Морриса. Экспрессию транскрипционного фактора c-Fos исследовали в следующих ситуациях: (1) знакомого навыка: животных обучали нахождению платформы в пространственной версии лабиринта в течение 7 дней. Поскольку многократное повторение одной и той же ситуации обучения должно было приводить к угасанию экспрессии c-Fos, реагирующего на новизну, данную ситуацию использовали также в качестве контрольной, (2) приобретения навыка в новой парадигме: животным предлагалось обучиться находить скрытую платформу в том же лабиринте и обстановке, но по одному из двух локальных ключей, (3) приобретения навыка в схожей парадигме: животным предлагалось обучиться находить скрытую платформу в новом лабиринте и новой обстановке, по второму ключу из той же пары локальных ключей. Было показано, что нейроны всех трех исследуемых возрастов (3, 7 и 12 недель) способны вовлекаться в пластические перестройки, связанные с экспрессией с-Fos, однако степень вовлечения новых нейронов в эти процессы различна. Так, максимальное количество с-Fos-позитивных клеток наблюдали среди 7-ми недельных нейронов, менее зрелые клетки были активировались в меньшей степени. Также практически отсутствовала экспрессия с-Fos в 12-ти недельных нейронах. В ситуации новизны, имеющей место при новом обучении, мы наблюдали одинаковое вовлечение как 7-ми, так и 12-ти недельных нейронов. Однако исходя из данных, полученных в эксперименте с введением метразола, в данном случае был активирован практически весь имеющийся пул 12-ти недельных нейронов, способных экспрессировать с-Fos, в то время как количество активировавшихся на новизну 7-ми недельных нейронов составляло всего 25% от их возможного числа. В ситуации схожего обучения 12-ти недельные нейроны не демонстрировали активации экспрессии с-Fos, в то время как активность 7-ми недельных нейронов была аналогичной ситуации нового обучения. Возможно, семинедельные нейроны являются более чувствительными к ситуации новизны и, соответственно, активируются даже в тех ситуациях, когда степень новизны (разница между ситуациями нового и схожего обучения) выражена незначительно. Возможно также, что в ситуациях нового и схожего обучения равномерно принимают участие нейроны разной степени зрелости и наблюдаемая нами активность может быть связана с истощением пула 12-ти недельных нейронов, в то время как в разных модификациях обучения принимают участие разные пулы 7-ми недельных нейронов. То есть, для переучивания в схожей задаче требуются новые нейроны, а количество 7-недельных нейронов, способных активироваться в ответ на новизну таково, что всегда остаются нейроны, способные столкнуться с новой ситуацией впервые и за счет этого дифференцировать разные условия обучения.

Публикации

1. Барыкина Н.В., Доронин Д.А., Субач О.М., Сотсков В.П., Плюснин В.В., Ивлева О.А., Груздева А.М., Куницына Т.А., Ивашкина О.И., Лазуткин А.А., Малышев А.Ю., Смирнов И.В., Варижук А.М., Позмогова Г.Е., Пяткевич К.Д., Анохин К.В., Ениколопов Г. , Субач Ф.В. NTnC-like genetically encoded calcium indicator with a positive and enhanced response and fast kinetics Scientific Reports, 8, 1, 15233 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1038/s41598-018-33613-6

2. Кедров А.В., Минеева О.А., Ениколопов Г.Н., Анохин К.В. Involvement of Adult-born and Preexisting Olfactory Bulb and Dentate Gyrus Neurons in Single-trial Olfactory Memory Acquisition and Retrieval Neuroscience, pii: S0306-4522(19)30657-8 (год публикации - 2019) https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2019.09.012

3. Лазуткин А.А., Шуваев С.А., Барыкина Н.В. Click histochemistry for whole-mount staining of brain structures MethodsX, - (год публикации - 2019)

4. Минеева О.А., Барыкина Н.В., Безряднов Д.В., Латушкин С.А., Рязанов А.И., Унежев В.Н., Шуваев С.А., Лазуткин А.А. Suppressed neurogenesis without cognitive deficits: effects of fast neutron irradiation in mice Biochemical and Biophysical Research Communications, - (год публикации - 2019)

5. Минеева О.А., Ениколопов Г.Н. и Кулаков А. Spatial geometry of stem cell proliferation in the adult hippocampus Scientific Reports, 8, 3444 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1038/s41598-018-21078-6

6. Минеева Ольга, Безряднов Дмитрий, Кедров Александр, Лазуткин Александр, Анохин Константин и Григорий Ениколопов Radiation Induces Distinct Changes In Defined Subpopulations Of Neural Stem And Progenitor Cells In The Adult Hippocampus Frontiers in Neuroscience, - (год публикации - 2018)

7. Подгорный О., Пеунова Н., Парк ДХ. и Ениколопов Г. Triple S-Phase Labeling of Dividing Stem Cells Stem Cell Reports, 10, 2, P615-626 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.stemcr.2017.12.020

8. Лазуткин А.А., Кирьянов Р., Минеева О., Шуваев С.А., Анохин К. В., Ениколопов Г.Н. The short-term and long-term effects of memantine on cell proliferation in adult mouse brain Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4, S53, P.54. (год публикации - 2018)

9. Лазуткин А.А., Кирьянов Р., Шуваев С.А., Амельченко Е., Анохин К.В., Ениколопов Г.Н. Complex patterns of cell proliferation and migration in the adult brain revealed by WM-CLICK 11th FENS Forum of Neuroscience, Berlin, 2018., 2018. A032 (год публикации - 2018)

10. Лазуткин А.А., Шуваев С.А., Кирьянов Р., Анохин К.В., Кулаков А., Ениколопов Г.Н. WM-CLICK, a New Method for 3D Detection, Representation and Analysis of Dividing Cells in the whole Brain Opera Med Physiol, 2018 Vol. 4 (S1), p.20 (год публикации - 2018)

11. Лазуткин А.А., Шуваев С.А., Кирьянов Р., Анохин К.В., Кулаков А., Ениколопов Г.Н. WM-CLICK: The effects of memantine to the brain cell proliferation in 3D Neuroscience Meeting Planner. SfN 2018, San Diego, CA:Society for Neuroscience, 2018 (год публикации - 2018)

12. Минеева О.А., Лазуткин А.А., Ениколопов Г.Н. Branched nestin- and gfap-positive cells in the murine hippocampal neurogenic zone Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4, S61, P.62 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1819712418040050

13. Подгорный О.В., Итаман С., Минеева О.А., Лазуткин А.А., Ениколопов Г.Н. Mode of action of memantine on hippocampal neurogenesis: creating a setting to study mechanisms underlying depletion of adult neural stem cells Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4, S74, P.75 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1819712418040050

Возможность практического использования результатов
В проведенном исследовании было показано, что гибкость адаптивного поведения (т.н. когнитивная гибкость, cognitive flexibility), в частности, способность животного к переучиванию, зависит от новых нейронов, появляющихся в гиппокампе в результате нейрогенеза. Нарушение нейрогенеза и пула молодых нейронов антинейрогенными факторами, в частности, радиацией, приводит к снижению когнитивной гибкости. Полученные данные могут объяснять и прогнозировать ряд нарушений в когнитивной сфере человека, возникающих при нормальном старении и нейродегенеративных изменениях нервной системы. Открытие критической роли новых нейронов гиппокампа в когнитивной гибкости открывает новые перспективы для глубокого понимания клеточных механизмов хранения информации и пластичности мозга, для понимания основ и возможной терапии когнитивных изменений при старении и патологических изменениях мозга, а также при планировании и усовершенствовании терапевтических воздействий обладающих антинейрогенными свойствами, например, химио- и радиотерапии.