КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 14-50-00014

НазваниеФормирование на базе Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии

РуководительСиняшин Олег Герольдович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Федеральный исследовательский центр "Казанский научный центр Российской академии наук", Республика Татарстан (Татарстан)

Период выполнения при поддержке РНФ

2014 г. - 2018 г.

Конкурс№5 - Конкурс 2014 г. на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Реализация комплексных научных программ организаций».

СтатусУспешно завершен

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Заявляемый проект "Формирование на базе Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии" является комплексной научной программой развития ИОФХ (далее - программа) и базируется на фундаментальных и прикладных исследованиях, проводимых ведущими научными школами, которые сформировались за последние 10 лет в ИОФХ и имеют мировую известность и признание. В этих научных школах разрабатываются новые методы синтеза различных органических и элементоорганических соединений, изучается структура этих соединений, реакционная способность и физиологическая активность. Широко известны достижения ученых ИОФХ в области синтеза ингибиторов холинэстеразы (ХЭ) и исследования, касающиеся изучения особенностей синаптической передачи возбуждения в условиях ингибирования ХЭ. Многие разработки в этой области признаны международным научным сообществом не только приоритетными, но и уникальными. В последние годы, наряду с традиционной органической химией и химией фосфора, в ИОФХ стремительно развивается химия макроциклических, супрамолекулярных и природных соединений, которые стали общей химической платформой при создании лекарственных препаратов, препятствующих развитию дегенеративных процессов в нервной системе и поддерживающих нейрорегенерацию, а также антимикробных агентов. В рамках заявляемой программы планируется реализация трех взаимосвязанных научных направлений, каждое из которых базируется на единой химической платформе. Традиционно в ИОФХ занимаются проблемой контроля времени жизни освобожденного в синаптическую щель медиатора ацетилхолина (далее – АХ). Поэтому значительная часть предлагаемого проекта посвящена дальнейшей разработке этого чрезвычайно важного с позиции как фундаментальной, так и прикладной науки направления. Передача возбуждения через холинергические синапсы лежит в основе множества жизненно важных процессов, осуществляемых при участии центральной и периферической нервной системы. Учитывая ключевую роль холинергических синапсов в обеспечении нормального функционирования организма, они традиционно рассматриваются как мишень для действия различных физиологически активных соединений. В рамках этого направления основным объектом исследования являются ферменты холинэстеразы (ХЭ). Семейство ХЭ млекопитающих включает два фермента - ацетилхолинэстеразу (АХЭ) (К.Ф.3.1.1.7) и бутирилхолинэстеразу (БуХЭ) (К.Ф.3.1.1.8), способных гидролизовать нейротрансмиттер АХ и контролировать таким образом временные границы его действия в процессе синаптической передачи возбуждения. Снижение активности ХЭ приводит к изменению характеристик возбуждающих постсинаптических сигналов – они увеличиваются по амплитуде и становятся более затянутыми. Физиологический эффект от использования средств, угнетающих активность ХЭ, зависит от степени ее инактивации и варьирует в очень широких пределах - от увеличения надежности синаптической передачи до полного блокирования процесса передачи информации. Следствием этого является чрезвычайно высокий диапазон использования ингибиторов ХЭ – от лекарственных препаратов до боевых отравляющих веществ нервно-паралитического типа действия. Частичное ингибирование АХЭ в настоящее время является обязательным компонентом всех протоколов лечения болезни Альцгеймера, миастенических расстройств, синдрома атонии кишечника разной этиологии. Однако существующие на сегодня на фармацевтическом рынке ингибиторы имеют очень серьезный недостаток – они в равной мере угнетают активность фермента как в органах, нуждающихся в коррекции, так и в органах, не затронутых патологическим процессом. А отсюда – масса побочных эффектов. Кроме того, все существующие ингибиторы АХЭ характеризуются узким «терапевтическим индексом» - то есть разница между терапевтической и токсической дозами для них очень мала. Иначе говоря, они «лечат и калечат» примерно в одних дозах. Не случайно, в ряде случаев на фоне применения ингибиторов ХЭ у пациентов развиваются опасные для жизни холинергические кризы. Поэтому разработка новых ингибиторов ХЭ должна, несомненно, сопровождаться совершенствованием известных и поиском новых способов борьбы с отравлениями представителями данного класса соединений. Однако в данный момент эффективные подходы к терапии отравлений ингибиторами ХЭ отсутствуют. Очевидно, что прогресс в области создания эффективных лекарственных препаратов, мишенью которых являются ХЭ, а также разработка эффективных способов терапии отравлений ингибиторами ХЭ не возможен без получения новых фундаментальных знаний о роли ХЭ в функционировании нервной системы в целом и механизмов передачи информации в холинэргических синапсах в частности. Таким образом, решение проблемы коррекции работы холинэргических синапсов посредством изменения активности ХЭ чрезвычайно актуальна с позиций как фундаментальной, так и прикладной науки, поскольку позволяет: расширить наши представления о механизмах функционирования синапсов химического типа; более глубоко понять патогенез многих заболеваний центральной и периферической нервной системы; создать новые лекарственные препараты, в первую очередь на основе производных пиримидина, для модуляции эффективности синаптической трансмиссии; разработать новые пути профилактики и терапии отравлений ингибиторами ХЭ. С вышеуказанным направлением органично связан проект, посвященный созданию отечественных нейро- и гепатопротекторов. Актуальность проблемы восстановления нервных связей и функции нервных проводников обусловлена широким кругом патологических состояний, в которые вовлечены невральные структуры. Это травмы и ишемия мозга и нервных стволов, невропатии различной этиологии, в том числе сопутствующие другим заболеваниям, таким как диабетическая невропатия, токсические невропатии вследствие интоксикации или применения антимитотических препаратов. Поэтому разработка лекарственных средств, препятствующих развитию дегенеративных процессов в нервной системе и поддерживающих нейрорегенерацию, является приоритетной задачей нейрофармакологии. Несмотря на её успехи, можно констатировать наличие острого дефицита в арсенале современных лекарственных средств эффективных препаратов, обладающих подобным действием. В связи с этим особенно актуальным представляется поиск в ряду производных пиримидина, которые могут стимулировать нейрорегенерацию, активируя специфические механизмы восстановления нервных связей. Эти механизмы потенциального специфического влияния производных пиримидина на нейрорегенерацию остаются неизученными. Помимо нейропротекции, перспективной областью применения производных пиримидина может стать гепатопротекция. Присутствующие на российском рынке импортные препараты-гепатопротекторы не соответствуют современным требованиям. Поэтому в число приоритетных задач Стратегии «Фарма-2020» включено создание отечественных, оригинальных гепатопротекторов, способных усиливать детоксикационную функцию клеток печени, восстанавливать гомеостаз и стимулировать репаративно-регенерационные процессы в них. Особая актуальность данной задачи для России, помимо борьбы с последствиями алкоголизации и индустриальной интоксикации страны, определяется также необходимостью поддержания здоровья и работоспособности жителей Крайнего Севера, лиц, осваивающих нефте-газоносные зоны арктического шельфа, а также спортсменов высшей квалификации. Кроме того, одной из патологий печени, являющейся результатом избыточной физической нагрузки, может быть формирование жирового гепатоза и возникновение так называемой «мраморной печени». В целях защиты печени от избыточных нагрузок и лекарств противопоказано применение наиболее распространенных гепатопротекторов, таких как эссенциале, карсил, легалон и других мембраностабилизирующих средств, поскольку они усугубляют клиническую картину и выраженность печеночно-болевого синдрома. Этот факт также стимулирует поиск новых гепатопротекторов в ряду производных пиримидинов. Поиск антимикробных агентов с новыми механизмами действия на активные сайты биомишеней является актуальной и значимой проблемой медицинской химии и фармакологии. Именно решению этой проблемы посвящено третье направление настоящей программы. Это обусловлено тем, что постоянное и широкое применение практической медициной традиционных (классических) антимикробных препаратов приводит к ряду отрицательных явлений, осложняющих возможность их рационального использования. К ним относятся возникновение аллергических реакций и, самое неприятное, возникновение и развитие у микроорганизмов патогенов лекарственной резистентности. Поэтому для вариативности химической терапии необходимо не только иметь широкий ряд лекарственных средств для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых бактериями и грибами, но и постоянно пополнять его новыми высокоэффективными препаратами. Следует особо отметить, что поскольку такие инфекционные заболевания, как туберкулез, пневмония, кандидозы, бластомикозы, стафилококковые абсцессы, остеомиелиты, грибковые дерматомикозы, дерматофитии и др. представляют собой серьезнейшую угрозу для здоровья нации, любые исследования, направленные на создание новых высокоэффетикных терапевтических агентов, в том числе исследования, составляющие основу настоящего направления проекта, являются актуальными и социально значимыми. Кроме того, следует подчеркнуть, что конструирование новых классов биологически активных веществ, в том числе антимикробной направленности представляет собой несомненное фундаментальное научное достижение, аккумулируя в себе принципиально новые тренды развития медицинской химии и фармакологии. Полученные научные результаты в рамках всех трех научных направлений будут опубликованы в высокорейтинговых российских и международных журналах, индексируемых в базах данных "Сеть науки" (Web of Scienes), Скопус (Scopus) и РИНЦ, что обеспечит проводимым исследованиям мировой уровень и лидерство в указанных выше научных направлениях, а также будут защищены в виде объектов интеллектуальной собственности, что позволит быть конкурентоспособными при их последующей коммерциализации. Для достижения поставленных в программе задач будут проведены следующие организационные мероприятия: создание в структуре ИОФХ следующих научных групп: математического моделирования (докинг, молекулярная динамика, QSAR и т.д.), моделирования социально-значимых заболеваний нервной системы, изучения молекулярного механизма действия синтезируемых соединений с применением адекватных современных нейрофизиологических биофизических технологий; дооснащение этих подразделений современным научным оборудованием, вычислительной техникой и программным обеспечением; модернизация материально-технической базы ИОФХ, предусматривающая реконструкцию вивария и опытного производства по стандартам GLP и GMP, а также получение аккредитации на выпуск лекарственных субстанций. Для укрепления кадрового потенциала в области нейрохимии и фармакологии планируется привлечь студентов и выпускников Казанского федерального университета (КФУ) и Казанского государственного медицинского университета (КГМУ) к выполнению научно-исследовательских и прикладных задач в области медицинской химии, в первую очередь, в рамках настоящей программы, которые должны к 2018 г. занять постоянные позиции в штате ИОФХ. С этой целью планируется создать в ИОФХ базовые кафедры медицинской физики, фармакологии и микробиологии, начиная с 2015 г. регулярно проводить международную школу-конференцию для молодых ученых и студентов «Холинэргический синапс. От теории к созданию лекарственных препаратов», организовать на базе ИОФХ постоянные интернет-семинары, посвященные различным аспектам функционирования синаптических структур в норме и при патологиях, включая современные методы исследования синапсов химического типа, а также ежегодно выделять 1-2 постоянные вакансии для наиболее талантливых молодых ученых. С целью реализации программы в заявляемые сроки, а также развития и укрепления научного партнерства с ведущими отечественными и зарубежными научными центрами, работающими в области нейрофармакологии, планируется заключить прямые договора о сотрудничестве с такими организациями, как Институт биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Институт биохимической физики имени Н.М. Эмануэля РАН, Московский государственный университет, Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН, Институт физиологии АН Чехии (Прага), Карлов университет (Прага, Чехия), Институт структурной биологии (Гренобль, Франция), Университет Рене Декарта (Париж, Франция) и др., предусматривающие взаимный обмен специалистами, научные стажировки, совместную разработку и чтение образовательных курсов для магистров и аспирантов, а также совместные публикации в ведущих международных журналах, имеющих высокий импакт-фактор. Реализация данной программы в заявляемые сроки позволит создать в Казани международный междисциплинарный Центр компетенций по приоритетному направлению "Науки о жизни", в котором будут функционировать три блока, представленные специалистами в области: нейрофизиологии и медицины (координатор - академик РАН Е.Е. Никольский); биохимии, молекулярной биологии, энзимологии и молекулярного моделирования (координатор - профессор П. Масссон (Франция), синтетической химии и физико-химических методов исследования (координатор - академик РАН О.Г. Синяшин). Такая стратегия в организации подобного Центра должно обеспечить ему конкурентоспособность и выход к 2018 году на лидирующие позиции в мире.

Ожидаемые результаты
В ходе реализации программы по каждому научному направлению планируется получить новые приоритетные результаты мирового уровня: В рамках первого направления: будут созданы новые высокоспецифичные ингибиторы АХЭ с соотношением констант ингибирования БуХЭ/АХЭ не менее 10 000 раз; впервые будут получены данные о природе молекулярных механизмов, обеспечивающих органоспецифичность антихолистеразных эффектов производных 6-метилурацила; впервые будут проведены доклинические исследования ингибиторов АХЭ (производных 6-метилурацила), обладающих органоспецифичностью действия. В результате выполнения данного проекта с высокой вероятностью впервые будут разработаны подходы к реактивации ХЭ головного мозга после отравления фосфорорганическими ингибиторами (ФОИ), базирующиеся на синтезе новых оксимов и конструировании наноконтейнеров для транспортировки традиционных оксимов через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, впервые будут получены данные о вкладе ацетилхолина, выделяемого в «неквантовой» форме, в развитие блока нервно-мышечной передачи возбуждения, в результате чего будут предложены новые принципы патогенетической терапии отравлений ингибиторами ХЭ. Впервые будут созданы новые малотоксичные препараты для дезактивации ФОИ на поверхности кожи. В результате успешной реализации данного направления для доклинических исследований будут предложены новые ингибиторы холинэстеразы, предназначенные для терапии состояний патологической мышечной слабости и болезни Альцгеймера, а также новые инновационные средства борьбы с отравлениями ингибиторами холинэстераз. По второму направлению планируется получить принципиально новые результаты о влиянии производных пиримидина на молекулярные и клеточные механизмы посттравматической регенерации периферического нерва и спинного мозга и цитопротекторном действии этих производных на нейтральные клетки-мишени при исследовании экспериментальной модели нейродегенерации. Впервые будут получены данные о природе молекулярных механизмов, обеспечивающих фармакологическую эффективность новых производных пиримидина и двухфрагментных конъюгатов Ксимедона, исследована роль пиримидинового фрагмента в составе этих молекул при воздействии на целевые рецепторы, значимыми для проявления нейро-, гепато- и актопротекторных свойств. Практическое использования результатов для экономики и социальной сферы по этому направлению программы заключается в создании и проведении доклинических испытаний отечественных нейро- и гепатопротекторов, ориентированных на последующее применение в клинической практике для лечения нейротравм, инсультов, нейродегенеративных заболеваний, сочетающих в себе нейропротекторные, гепатопротекторные и актопротекторные свойства по принципу синергизма. В ходе выполнения планируемых задач по третьему направлению будет получен новый класс антимикробных агентов, представляющих собой открытоцепные и макроциклические структуры, состоящие из трех блоков: гетероциклический блок, в состав которого входят азотсодержащие гетероциклы, связанные углеводородными спейсерами; ониевый блок, содержащий кватернизованные атомы азота, расположенные в углеводородных спейсерах; липофильный (гидрофобный) блок, содержащий терминальные протяженные полиметиленовые цепочки. Эффективность связывания и селективность в отношении конкретных биомишеней будет обеспечена тем, что впервые в мире в состав молекулы антимикробного агента будет включен не один азотсодержащий гетероцикл, а макроциклическая или мультимакроциклическая структура трехмерной топологии, построенная из нескольких N- или N,S-гетероциклов. Впервые будет показано влияния строения и структуры пиримидинофанового блока, его расположение и ориентация относительно ониевого и липофильного блоков на антибактериальные и противогрибковые свойства создаваемых антимикробных агентов, а также влияние на их дегидрогеназную и липазную активность и состав биомаркерных рибосомальных белков тестируемых микроорганизмов. Кроме того, в рамках данного направления будут синтезированы первые представители нового класса антимикобактериальных (далее - антитуберкулезных агентов) – макроциклические гликотерпеноиды, в которых молекулы природного дитерпеноида изостевиола ковалентно связаны углеводными спейсерами (глюкоза, трегалоза, глюкуроновая кислота). Это принципиально новый подход к дизайну антитуберкулезных агентов – в отличии от всех известных противотуберкулезных средств, находящихся на вооружении современной практической медицины, вещества, синтезируемые в рамках данного направления проекта, не имеют в своем составе азотсодержащих группировок. Это позволит существенно увеличить антитуберкулезную активность уже полученных нами макроциклических дитерпеноидов за счет введения в их состав эндо- и экзоциклических углеводных фрагментов (глюкоза, трегалоза, глюкуроновая кислота и др.), которые, обладая тропностью к углеводным фрагментам липидов внешней части стенки клеток M. Tuberculosis, обеспечат первичное связывание с ними целевых молекул.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2014 году
-

Публикации

Аннотация результатов, полученных в 2015 году
В отчетном году для достижения целей и задач программы по формированию международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии (далее - Центр) выполнен комплекс научных исследований и научно-организационных мероприятий, являющихся основой для выполнения последующих этапов работы по успешной реализации проекта. Получены новые фундаментальные знания о роли холинэстераз (ХЭ) (научное направление 1), среди которых следует выделить следующие: - Впервые получены данные, свидетельствующие о целесообразности использования для лечения синаптических дефектов в системе "двигательный нерв - скелетная мышца" ингибиторов ХЭ, обладающих высокой специфичностью по отношению к ацетилхолинэстеразе (АХЭ) по сравнению с бутирилхолинэстеразой (БуХЭ). Эти результаты свидетельствуют о существенном преимуществе применения для лечения миастении гравис и миастеноподобных состояний селективных ингибиторов АХЭ и приобретает особую значимость с точки зрения эффективности проекта в целом, поскольку среди синтезированных в рамках проекта соединений есть препараты, обладающие в сотни тысяч раз большей эффективностью по отношению к АХЭ, нежели к БуХЭ. Наиболее эффективное соединение этого класса передано в ФГУП «ГОС. НИИ ОЧБ» ФМБА (Санкт-Петербург) для проведения полного цикла доклинических исследований. - Синтезированы 14 соединений на основе 1,3-бис(ω-аминоалкил)-6-метилурацилов, обладающих антихолинэстеразной активностью, которые в наномолярных концентрациях продемонстрировали большую эффективность по отношению к АХЭ по сравнению с БуХЭ (различия в 100-10 000 раз) и в экспериментах in vivo проявили способность проходить через гематоэнцефалический барьер и эффективно ингибировать АХЭ мозга. По этим двум критериям были отобраны 3 (три) соединения-лидера для дальнейших исследований на модели болезни Альцгеймера. (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cmdc.201500334/suppinfo). - Созданы наночастицы, способные детектировать выделение уксусной кислоты в процессе гидролиза ацетилхолина, катализируемого АХЭ. Основой детектирования является тушение люминесценции наночастиц за счет наличия протонных сенсоров в их составе. Данный результат позволит усовершенствовать методику оценки кинетики метаболизма ацетилхолина в синаптической щели. - Изучено влияние неквантового освобождения ацетилхолина на состояние синаптической передачи возбуждения в холинэргических синапсах в условиях ингибирования АХЭ и показано, что феномен стойкой деполяризации концевой пластинки регулярно отмечается в синапсах поперечнополосатых мышц разного функционального профиля (не только дыхательных, но и постуральных локомоторных). Эти экспериментальные данные подтверждают важность поиска способов избирательной блокады неквантового освобождения ацетилхолина для предотвращения развития стойкой деполяризации концевой пластинки, являющейся одной из ключевых причин развития блока синаптической передачи возбуждения с нерва на мышцу при отравлении ингибиторами холинэстераз. - В целях совершенствования средств целевой доставки лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер созданы наноконтейнеры нового типа на основе катионных амфифилов (урацилсодержащие и дитерпеноидные ПАВ), которые, обладая улучшенными характеристиками (биосовместимость, мембранотропность, токсичность) и контролируемыми коллоидными и функциональными свойствами (размер, морфология, загрузка вещества), являются альтернативой полимерным носителям. Дополнительная поверхностная модификация наноконтейнеров полимерами позволяет снижать порог агрегации и решать проблему биодеградации систем. Дальнейшая работа в этом направлении позволит создать оригинальную технологию доставки лекарственных препаратов в мозг через гематоэнцефалический барьер. (http://elibrary.ru/item.asp?id=23285351). - Разработаны оригинальные катализаторы (нанореакторы) на основе новых амфифилов созданы оригинальные катализаторы (нанореакторы) на основе новых амфифилов для дезактивации токсичных фосфорорганических соединений . Установлено, что в малых концентрациях эти нанореакторы позволяют осуществлять эффективную защиту от токсикантов поверхностей кожи, одежды, предметов обихода и техники. (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0927775715302922) Получены принципиально новые научные результаты при изучении гепато- и нейропротекторных свойств конъюгатов препарата "Ксимедон" (научное направление 2), базирующиеся на разработанной в ИОФХ методологии поиска гепато- и нейропротекторов, включая следующие: - Синтезированы и изучены производные и конъюгаты 1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидро-2-оксо-4,6-диметилпиримидина (действующее начало препарата «Ксимедон»), в том числе конъюгаты с аскорбиновой (соединение 29Д) и п-аминобензойной (соединение 34Д) кислотами. Исследование профилактической эффективности 5 новых производных, в сравнении с лекарственными средствами "Ксимедон" и "Тиотриазолин" по токсикологическим и биохимическим критериям выявило выраженное коррегирующее действие новых соединений, связанное с повышением псевдохолинэстеразы, нарушением показателей белкового и липидного обмена, снижением массы и температуры тела. Выявлена высокая терапевтическая эффективность соединения 29Д, проявляющаяся в стимулировании восстановления биохимических маркеров повреждения печени (аланинаминотрансфераза, аспартатамитрансфераза, белок) и морфогистохимической структуры печени крыс с CCl4-индуцированным токсическим гепатитом. По своей эффективности на данном этапе изучения препарат 29Д существенно превосходит эталоны сравнения - "Ксимедон" и "Тиотриазолин". (http://elibrary.ru/item.asp?id=23302680) - Разработана математическая модель для статистической оценки влияния веществ на физическую работоспособность крыс в тесте «плавание до отказа». Выявлено статистически достоверное положительное влияние соединения 29Д на физическую работоспособность животных. Показано, что соединение 29Д оказывает эритропоэзстимулирующее действие и коррегирующее влияние на биохимические показатели крови (мочевина, глюкоза, лактат), изменяющиеся в результате изнуряющих физических нагрузок. (https://www.google.ru/url? sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=2&ved=0ahUKEwjRvZ7A99XJAhVK7BQKHQ4FCOgQFgggMAE&url= http%3A%2F%2Fcyberleninka.ru%2Farticle%2Fn%2Feffektivnost-vliyaniya-novyh-proizvodnyh-pirimidina-na-fizicheskuyu- rabotosposobnost -krys-v-usloviyah-vypolneniya-testa-plavanie-do.pdf &usg=AFQjCNHNISKZrPgELYxhOnGCV7IGtKP2rQ&bvm=bv.109910813,d.ZWU&cad=rjt); http://www.rjpbcs.com/pdf/2015_6(6)/[271].pdf - Показано стимулирующее влияние коньюгатов "Ксимедона" на восстановление двигательной функции на модели дозированной контузионной травмы спинного мозга крысы. На основе показателей функциональных тестов в открытом поле (BBB) и удержания на вращающейся оси аппарата Rotarod установлено, что наиболее эффективными являются соединениея29Д и 34Д. - Установлена эффективность соединений 29Д и 34Д при исследовании сохранности серого и белого вещества спинного мозга при сравнении с препаратом "Ксимедон". Соединение 29Д в большинстве зон увеличивает количество GFAP- и S100B-астроцитов, а соединение 34Д, наоборот, уменьшает их количество. Соединение 29Д более выражено, чем препарат "Ксимедон", поддерживает численность популяции Olig2-иммунопозитивных олигодендроцитов в кортикоспинальном тракте (CST), а также NG2 клеток во всех исследованных зонах белого вещества. Получены конкурентоспособные результаты в области создания новых антимикробных агентов необычной трехмерной архитектуры, обладающих мультитаргетным действием на патогенны (научное направление 3), среди которых выделим следующие: - Разработан антитуберкулезный агент, относящийся к классу азотсодержащих сульфонильных производных тиогликолевой кислоты, который по своей антимикобактериальной активности в отношении лабораторных штаммов H37Rv, M.Avium, M.Terrae и клинических мультирезистентных штаммов M.Tuberculosis как в in vitro, так и в in vivo (морские свинки) экспериментах не уступает противотуберкулезному препарату изониазиду, а по ряду показателей (невысокая острая токсичность, отсутствие гепатотоксичности) его превосходит. Данное соединение в дозе 10 мг/кг в в течение двух месяцев лечения полностью устраняло признаки туберкулезного процесса в легких, селезенке и печени морских свинок, экспериментально зараженных лабораторным штаммом H37Rv. Полученные результаты находятся на стадии патентования. - Впервые получены открытоцепные и макроциклические антитуберкулезные агенты, содержащие дитерпеноид изостевиол, глюкозу, трегалозу или глюкуроновую кислоту, которые ингибируют in vitro рост лабораторных штаммов H37Rv, M.Avium, M.Terrae, а также клинического штамма, выделенного от больных, на уровне противотуберкулезных препаратов изониазида, офлоксацина, пиразинамида. http://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070428015100231#page-1 - Созданы оригинальные антимикробные агенты, представляющие собой аммониевые пиримидинофаны открытоцепного (ациклического) и макроциклического строения, которые проявили высокую антибактериальную и противогрибковую активности (МИК = 0.2-1.0 мкг/мл). Выявлено соединение-лидер, обладающее бактерицидной активностью в отношении S. аureus при МИК = 0.5 мкг/мл. - Проведен анализ «структура-активность» , на основании которого сделано заключение, что варьируя природу заместителей в урациловом фрагменте и ониевом центре, изменяя топологию молекул, связывая ациклические или макроциклические ониевые производные урацила между собой межмолекулярным дииновым мостиком, можно регулировать антимикробную активность и селективность по отношению к бактериям и грибам. Проведенные эксперименты по выяснению влияния синтезированных ониевых пиримидинофанов на пиридиновую дегидрогеназу, липазную активность и синтез биомаркерных рибосомальных белков E. Coli F 50 показали, что механизм антимикробного действия ониевых производных урацила связан с ингибированием ферментных систем дыхательной цепи и энергообмена микроорганизмов, а также воздействием на биосинтез белков в клетках. При этом установлено, что в диапазоне концентраций, останавливающих рост бактерий и грибов, ониевые производные урацила не обладают цитоксичностью по отношению к эритроцитам крови человека. - Установлена ярко выраженная антимитотическая активность производных природного дитерпеноида изостевиола, содержащих трифенифосфониевые группы (ТРР-конъюгаты изостевиола), на модели эмбрионов морских ежей. Полученные результаты позволяют сделать предположение, что ТРР-конъюгаты изостевиола воздействуют на митохондриальные ДНК, вызывая деформацию митотических веретен и остановку митотического клеточного цикла. (http://apps.webofknowledge.com/full_record.do?product=UA&search_mode=GeneralSearch&qid=3&SID=P21oRUtlqOdov1nloUs&page=1&doc=3) Вся текущая информация о международном научно-инновационном Центре нейрохимии и фармакологии, включающая научные направления программы, основные публикации и организованные научные мероприятия, размещена на сайте ИОФХ: http://www.iopc.ru/document/1423574292.html

Публикации

1. Андреева О.В., Шарипова Р.Р., Стробыкина И.Ю., Кравченко М.А., Стробыкина А.С., Волошина А.Д., Мусин Р.З., Катаев В.Е. Development of Synthetic Approaches to Macrocyclic Glycoterpenoids on the Basis of Glucuronic Acid and Diterpenoid Isosteviol RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, Issue 9, Vol. 51, pp 1324-1333 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070428015090201

2. Андреева О.В., Шарипова Р.Р.; Гарифуллин Б.Ф.; Стробыкина И.Ю.; Катаев В.Е. Synthesis of a Macrocyclic Conjugate of the Diterpenoid Isosteviol and Glucuronic Acid CHEMISTRY OF NATURAL COMPOUNDS, no. 4, vol. 51, pp. 689-692 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1007/s10600-015-1385-6

3. Багаутдинова Р.Х., Бурилов А.Р., Пудовик М.А., Пудовик Е.М. O,O-Diphosphorylated Azomethines RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, No. 5, vol. 85, pp. 1204 - 1206 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070363215050370

4. Богданов А.В.; Кутузова Т.А.; Миронов В.Ф. Acylation of 1-Substituted Isoindigos with Halocarboxylic Acid Chlorides RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, No. 9, Vol. 51, pp. 1349-1350 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070428015090249

5. Богданов А.В.; Садыков Т.И.; Мусин Л.И.; Хаматгалимов А.Р.; Криволапов Д.Б.; Добрынин А.Б.; Миронов В.Ф. Chemoselective Oxidation of 1-Alkenylisatins with m-Chloroperbenzoic Acid. Synthesis of New Derivatives of Isatoic Anhydride RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, No. 9, Vol. 85, pp. 2030-2036 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070363215090030

6. В. Э. Семенов, А. Д. Волошина, Н. В. Кулик, А. С. Стробыкина, Р. Х. Гиниятуллин, Л. Ф. Сайфина, А. Е. Николаев, Е. С. Крылова, В. В. Зобов, В. С. Резник Макроциклические и ациклические дибромиды 1,3-бис[5-(триалкиламмонио)пентил]-5(6)-замещенных урацилов: синтез, антимикробные свойства и связь структура-активность Известия Академии наук. Серия химическая, № 12, Т.64, С. 2885-2896 (год публикации - 2015)

7. Вагапова Л.И.; Щарафутдинова Д.Р.; Бурилов А.Р.; Мустафина А.Р.; Бабаев В.М.; Ризванов И.Х.; Пудовик М.А. Synthesis and Properties of New Thiophosphorylated Thioureas Containing a Trialkoxysilyl Group RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, Volum: 51 Issue: 3 Pages: 309-312 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070428015030033

8. Выштакалюк А.Б., Назаров Н.Г., Порфирьев А.Г., Зуева И.В., Миннеханова О.А., Маятина О.В., Резник В.С., Зобов В.В., Никольский Е.Е. Влияние лекарственного препарата «Ксимедон» на восстановление печени крыс при токсическом повреждении четыреххлористым углеродом » Доклады академии наук, Т. 462. № 1. cс. 103-106 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.7868/S0869565215130241

9. Газизов А.С., Харитонова Н.И., Смолобочкин А.В., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Facile Synthesis of 2-(2-Arylpyrrolidin-1-yl)pyrimidines via Acid-Catalyzed Reaction of N-(4,4-diethoxybutyl)pyrimidin-2-amine with Phenols Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly, Issue 11, Vol. 146, pp. 1845-1849 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1007/s00706-015-1545-1

10. Гайнанова Г.А., Вагапова Г.И., Валеева Ф.Г., Васильева Э.А., Галкина И.В., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. A novel supramolecular catalytic system based on amphiphilictriphenylphosphonium bromide for the hydrolysis of phosphorus acid esters Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects, V. 489, No.1. P. 95-102. (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2015.10.032

11. Гарифуллин Б.Ф., Шарипова Р.Р. Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Кравченко М.А., Катаев В.Е. Synthesis of macrocycles on the basis of diterpenoid isosteviol and trehalose RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, no. 10, vol. 51, pp. 1488–1498 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070428015100231

12. Гарифуллин Б.Ф., Шарипова Р.Р., Стробыкина И.Ю., Андреева О.В., Катаев В.Е. Synthesis of the first macrocyclic glycoterpenoid based on trehalose and the diterpenoid isosteviol CHEMISTRY OF NATURAL COMPOUNDS, Issue 5, Volume 51, pp. 886-889 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1007/s10600-015-1440-3

13. Гибадуллина Е.М., Азмуханова Р.Р., Сафина З.И., Пудовик М.А., Бурилов А.Р. Dimethyl [(3,5-Di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadienylidene)methyl]phosphonate in Reactions with Aliphatic Diols RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, No. 6, vol. 85, pp. 1544 - 1546 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070363215060328

14. Д. Р. Габдрахманов, Д. А. Самаркина, Ф. Г. Валеева, Л. Ф. Сайфина, В. Э. Семенов, В. С. Резник, Л. Я. Захарова, А. И. Коновалов Супрамолекулярные системы на основе дикатионного пиримидинсодержащего ПАВ и полиэтиленимина Известия Академии наук. Серия химическая, № 3, С. 573-578 (год публикации - 2015)

15. Литвинов И.А., Воронина Ю.К., Галяметдинова И.В., Шашин М.С., Семенов В.Э., Резник В.С. Молекулярная и кристаллическая структура 1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидро-3,4,6-триметил-2-оксопиримидинйодида – продукта N-алкилирования Ксимедона Журнал структурной химии, Т.57, № 3. С.567-574 (год публикации - 2016)

16. Мамедов В.А., Мамедова В.Л., Кадирова С.Ф., Хикматова Г.З., Губайдуллин А.Т., Ризванов И.Х., Латыпов Ш.К. Metal-free intramolecular transannulation of N,3-diaryloxirane-2-carboxamides: a concise and versatile route to 3-arylquinolin-2(1H)-ones Tetrahedron, Volume 71, Issue 18, 6 May 2015, Pages 2670–2679 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1016/j.tet.2015.03.038

17. Миронов В.Ф.; Хасиатуллина Н.Р.; Криволапов Д.Б. Versatile approach to the synthesis of tetraarylphosphonium salts bearing 3,4-dihydroxynaphthyl substituent Tetrahedron Letters, Volume 56, Issue 51, 23 December 2015, Pages 7132–7134 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2015.11.039

18. Мухаметшина А., Мустафина А., Сякаев В.Амиров Р., Петров К., Коновалов А. Effect of silica coating and further silica surface decoration by phospholipid bilayer on quenching of Tb(III) complexes by adrenochrome Journal of Molecular Liquids, Vol.211. November 2015. Pp. 839-845 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2015.08.001

19. Назаров Н.Г., Зобов В.В., Вышкаталюк А.В., Резник В.С. Research of the act-protective properties of Xymedon and its new analogs Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences, Vol. 6. N 6. P. 1617-1623 (год публикации - 2015)

20. Паширова Т.Н., Жильцова Е.П., Лукашенко С.С., Захарова Л.Я., Коновалов А.И. Каталитическая активность систем на основе моно-идикатионных производных 1,4-диазобицикло[2.2.2]октана и полиэтилениминов Известия Академии наук. Серия химическая, № 12. С.2879-2884 (год публикации - 2015)

21. Повышева Т.В., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Резник В.С., Кнни К.С., Колесников П.Е., Челышев Ю.А. Новые аналоги ксимедона для стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга крысы Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, - (год публикации - 2015)

22. Семёнов В.Э., Зуева И.В., Мухамедьяров М.А., Лущёкина С.В., Харламова А.Д., Петухова Е.О., Михайлов А.С., Подъячев С.Н., Сайфина Л.Ф., Пертов К.А., Миннеханова О.А., Зобов В.В., Никольский Е.Е., Массон Р., Резник В.С. 6-Methyluracil derivatives as bifunctional acetylcholinesterase inhibitors for treatment of Alzheimer's disease ChemMedChem, Vol. 10. - N 11. – P. 1863-1874 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1002/cmdc.201500334

23. Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Synthesis of Functionalized Diarylbutane Derivatives by the Reaction of 2-Methylresorcinol with γ-Ureidoacetals RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, Issue 7, Vol. 85, pp. 1779-1782 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070363215070361

24. Стробыкина И.Ю., Белёнок М.Г., Семёнова М.Н., Семёнов В.В., Бабаев В.М., Ризванов И.Х., Миронов В.Ф., Катаев В.Е. Triphenylphosphonium Cations of Diterpenoid Isosteviol: Synthesis and Antimitotic Activity in the Sea Urchin Embryo Model Journal of Natural Products, no. 6, vol. 78, pp. 1300-1308 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.5b00124

25. Хасиатуллина Н.Р., Миронов В.Ф. Reaction of 6-Bromo-1,2-naphthoquinone with Diethylphospine RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, N 9, Vol. 51, pp. 1343–1345 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070428015090225

26. Цепаева О.В., Немтарёв А.В., Григорьева Л.Р., Волошина А.Д., Миронов В.Ф. Esterification of Betulin with ω-Bromoalkanoic Acids RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, No. 9, Vol. 51, pp. 1318–1323 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070428015090195

27. Чугунова Е.А., Мухаматдинова Р.Е., Бурилов А.Р. Reactions of Benzofuroxanes with Aminoalkyltriphenylphosphonium Bromides RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY, Issue 5, Vol. 85, pp. 1201–1203 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070363215050369

28. Шарипова Р.Р., Гарифуллин Б.Ф., Андреева О.В., Стробыкина И.Ю., Базанова О.Б., Катаев В.Е. Macrocyclic Derivatives of Steviolbioside, a Glycoside Isolated from Stevia Rebaudiana RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, Issue 3, Volume 51, pp 424-429 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1134/S1070428015030239

29. Шулаева М.М., Фаттахов С.Г., Сайфина Л.Ф., Резник В.С., Валиев Р.Ш., Мингалеев Д.Н. Синтез и антимикобактериальная активность некоторых производных бензил- и метилизоциануратов Известия Академии наук. Серия химическая, № 9, Т. 64, C. 2215-2222 (год публикации - 2015)

30. Богданов А.В.; Мусин Л.И.; Миронов В.Ф. Advances in the synthesis and application of isoindigo derivatives Arkivoc, Volume 6, pp. 362-392 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.3998/ark.5550190.p009.090

31. Вышкаталюк А.Б., Зобов В.В., Назаров Н.Г., Абдулхаков С.Р., Миннеханова О.А., Семёнов В.Э., Галяметдинова И.В., Черепнёв Г.В., Резник В.С. Средство гепатопротекторного действия -, 15(030858) (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2016 году
В отчетном 2016 году в соответствии с целями и задачами программы по формированию международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии (далее - Центр) выполнен комплекс научных исследований и научно-организационных мероприятий. Получены новые фундаментальные знания о роли холинэстераз (ХЭ) (научное направление 1), среди которых следует выделить следующие: • На основе 1,3-бис(w-аминоалкил)-6-метилурацилового фрагмента синтезированы новые ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ) неионной природы - 1,3-бис[a,w-(орто-нитрил- и мета-карбоксометокси- замещенный бензиламиноэтил)алкил]-6-метилурацилы и 1,3-бис[a,w-(орто-нитро-, трифторметил- и нитрил- замещенный бензиламино)алкил]-6-метилурацилы, несущие в составе алкильных цепочек третичные и вторичные амино-группы, соответственно. В этих соединениях варьируется число метиленовых групп в алкильных цепочках и заместитель при бензольных кольцах бензильных фрагментов. Синтез соединений с вторичными амино-группами осуществляли, исходя из 1,3-бис(w-бромалкил)-6-метилурацилов, заменяя терминальные атомы Br на азидо-группы, которые реакцией Штаудингера переводили в амино-группы, и далее взаимодействием с соответствущими замещенными бензальдегидами вводили орто-нитро-, трифторметил-, нитрилбензиловые радикалы. • Эксперименты in vitro и in vivo показали, что синтезированные 1,3-бис[a,w-(орто- замещенный бензиламиноэтил- или бензиламино)алкил]-6-метилурацилы являются малотоксичными, селективными ингибиторами АХЭ человека, которые ингибируют АХЭ в наномолярных концентрациях, демонстрируя на 2-4 порядка большую эффективность в отношении АХЭ по сравнению с бутирилхолинэстеразой. У соединения с карбоксометоксильным радикалом в составе бензильных фрагментов отношение среднеэффективной концентрации соединения, ингибирующей АХЭ к таковой для БуХЭ превышает 30000. В экспериментах in vivo на мышах установлено, что синтезированные соединения проникают через гематоэнцефалический барьер и эффективно ингибируют АХЭ мозга. • Синтезированы новые потенциальные реактиваторы холинэстерах, блокированных фосфорорганическими соединениями, представляющие собой один или два 2-альдоксимимидазол-1-ильных фрагмента, в том числе несущие кватернизованный кольцевой атом N, связанные триметилен-, тетра-, гексаметиленовой или этоксиэтильной цепочками с N(1) 3,6-диметилурацилового цикла, с N(1) и N(3) 6-метилурацилового фрагмента или N(3) урацилового цикла 1-[a,w-пентилен-(урацил-1-ил)]-3,6-диметилурацилового фрагмента. Синтез целевых соединений осуществляли, заменяя атом брома в 1-(w-бромалкил)-3,6-диметилурацилах на 2-карбоксальдегидимидазоловый фрагмент, и далее вводя вместо альдегидного заместителя альдокимную группировку. Впервые синтезированы азолы, несущие альдоксимную группу - 1-пентил-2-метил-4-альдоксимимидазол, 1-пентил-4-альдоксим-1,2,3-триазол. • Смоделирован и синтезирован новый класс ионных ингибиторов АХЭ на основе N-(алкил)-урацилов, несущих ониевую группировку, в которых урациловый цикл диурацилового 1-[a,w-алкилен-(урацил-1-ил)]-3,6-диметилурацилового фрагмента содержит при N(3) пиримидинового кольца в составе пентаметиленовой цепочки диэтил-замещенный электроноакцепторным заместителем бензиламмониевую группировку. Синтезированные соединения ингибируют АХЭ в пикомолярном диапазоне концентраций и проявляют исключительно высокую, более чем пять порядков, селективность к ферменту в сравнении с БуХЭ. • Созданы новые наносистемы для доставки лекарств (везикулы, полимер-коллоидные комплексы, полиэлектролитные капсулы) путем самоорганизации катионных амфифилов и полимеров, обладающие улучшенными характеристиками (низкий порог агрегации, наномасштабный размер, контролируемая морфология, высокая солюбилизационная емкость в отношении гидрофобизированных оксимов). • Разработаны наноконтейнеры для кватернизованных оксимов, реактиваторов АХЭ (пралидоксим хлорид, 2-PAM), на основе модифицированного хитозана и твердых липидных наночастиц, способные преодолевать гемато-энцефалический барьер. Оптимизированы протоколы получения стабильных наночастиц с коэффициентом инкапсулирования 60-80% и содержанием 2-PAM 0.1% для внутривенного введении 2-PAM крысам. • Впервые синтезированы силикатные наночастицы (20 нм), поверхностно модифицированные a-бунгаротоксином, функционирующие как люминесцентные сенсоры на уксусную кислоту, выделяющуюся в процессе энзиматического гидролиза ацетилхолина для детектирования активности АХЭ в синаптической щели. Информационные ресурсы: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0927775715302922 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0956566315305200 http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2016/AN/C6AN00581K#!divAbstract http://www.biochemj.org/content/473/9/1225.long https://macroheterocycles.isuct.ru/en/mhc151194g http://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070363216030233 http://www.eurekaselect.com/141747/article http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10426507.2016.1227820 Получены принципиально новые научные результаты при изучении гепато- и нейропротекторных свойств конъюгатов препарата "Ксимедон" (научное направление 2), базирующиеся на разработанной в ИОФХ методологии поиска гепато- и нейропротекторов, включая следующие: Получены принципиально новые научные результаты при изучении гепато- и нейропротекторных свойств конъюгатов препарата "Ксимедон" (научное направление 2), базирующиеся на разработанной в ИОФХ методологии поиска гепато- и нейропротекторов, включая следующие: • Впервые получены и наработаны для испытаний коньюгаты 1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидро-2-оксо-4,6-диметилпиримидина (действующее начало препарата «Ксимедон», далее - Ксимедон) с метионином - соединение 37Д, c урсодезоксихолевой кислотой - соединение 39Д, с аскорбиновой кислотой - соединение 29Д, с янтарной кислотой - соединение 27Д, с пара-аминобензойной кислотой - соединение 34Д, с никотиновой кислотой - соединение 35Д. • Установлено, что Ксимедон и его новые производные 29Д, 27Д и 35Д активизируют защитные функции клеток печени, так как при профилактической схеме введения под их влиянием в 1,5-3 раза уменьшается площадь пораженной некрозами и стеатозом ткани. Наиболее выраженный эффект, на 11-17% превосходящий Ксимедон, оказывает конъюгат 29Д. • При терапевтической схеме исследования гепатопротекторной активности установлена зависимость доза-эффект для производных пиримидина 27Д, 34Д и 29Д. Установлено, что по способности восстанавливать структурно-морфологические нарушения печени соединением-лидером является вещество 29Д. Показано, что 29Д нормализует липидный обмен в гепатоцитах. Широта терапевтического действия 29Д соответствует препаратам мирового уровня. • По биохимическим маркерам установлены особенности фармакологического действия веществ 34Д и 27Д. В дозах 1/2500 от ЛД50 (0,33 мг/кг 27Д и 0,7 мг/кг 34Д) соединения способствовали восстановлению наибольшего количества биохимических маркеров по сравнению с дозами 1/1000 от ЛД50. Вещества восстанавливают экскреторную функцию гепатоцитов (снижается непрямой билирубин), синтетическую функцию печени (синтез белка и триглицеридов), активность липазы, нормализуют магниевый обмен и уровень сывороточного железа. • Результаты доклинических исследований соединения-лидера 29Д при внутривенном и внутримышечном введении показали, что вещество относится к 6-му классу - относительно безвредные лекарственные вещества. В дозах, в десятки и сотни раз превосходящих 10 мг/кг, вещество не проявляет иммунотоксических свойств. • Получены результаты, подтверждающие стимулирующее влияние производных пиримидина на пролиферативную активность клеток: для Ксимедона – на клетках бластемы декапитированных планарий, для 29Д и 34Д – на интактной и CCl4-ингибированной клеточной культуре Hep3b. При изучении нейропротекторных свойств конъюгатов Ксимедона: • Установлено, что исследуемые производные пиримидина являются не только универсальными стимуляторами регенерации различных тканей, но и обладают выраженным нейротропным действием, поддерживая регенерацию нервных структур. Показан значимый нейропротекторный эффект Ксимедона и новых производных пиримидина – соединений 29Д и 34Д при экспериментальной травме спинного мозга крысы. Соединения 29Д и 34Д оказывают более выраженное антиапоптозное, антиоксидантное, цитопротекторное и противовоспалительное действие, чем Ксимедон, подтвержденное биохимической, гистопатологической и функциональной оценкой. Применение соединений 29Д и 34Д ингибирует синтез фактора некроза опухоли-альфа (TNF-alpha). Показано, что при введении новых производных пиримидина имеет место значительное снижение проапоптозных, провоспалительных и проокислительных белков миелопероксидазы (MPO) и циклогеназы-2 (COX2), экспрессии белков-маркеров гибели клеток (Csp7 – каспазы 7) и увеличение экспрессии противоокислительного белка – супероксиддисмутазы 1 (SOD1) и матриксной металлопротеиназы 9 (MPP9). Соединения 29Д и 34Д обладают цитопротекторным эффектом при нейротравме. На ранних сроках под действием соединений увеличивается количество реактивных астроцитов, формируется глиальный рубец, локализующий очаг деструкции ткани после травмы. Положительный эффект производных пиримидина на поздних сроках исследования проявляется в сдерживании развития патоморфологических реакций астроцитов, что позитивно влияет на рост аксонов в поврежденной ткани. Информационные ресурсы: http://www.iramn.ru/journal/bebm/2016/bbm1609.htm http://elibrary.ru/item.asp?id=26643434 http://www.biology21.ru/ru http://brainres.ru/ http://conf.nsc.ru/PCB-2016/pcb-2016_prog;jsessionid=92C4A2CCDB0CAE68D769E5955FE279E7 http://link.springer.com/article/10.1 007%2Fs12668-016-0311-0 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27448234 http://elibrary.ru/item.asp?id=26471654 http://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/view/1796 http://chemsci.ru/ http://www.fips.ru/Archive4/PAT/2016FULL/2016.07.10/Index_ru.htm Получены конкурентоспособные результаты в области создания новых антимикробных агентов, обладающих мультитаргетным действием на патогенны (научное направление 3), среди которых выделим следующие: • Синтезирована и изучена новая серия неизвестных до наших работ антимикробных агентов мультигетероциклического строения на основе 1,3-бис(алкил)-6(5)-замещенных урацилов, алкильные цепочки которых содержат «нейтральные» или ониевые терминальные насыщенные (морфолиновые, пиперазиновые, пиперидиновые) или ароматические (бензимидазольные, 1,2,3- и 1,2,4-триазольные) гетероциклы. Среди синтезированных соединений выявлено соединение-лидер (1.11b), которое по бактериостатической активности в отношении грамположительных бактерий Staphylococcs aureus 209P и Bacillus cereus 8035 (МИК 2-4 мкг/мл) в 15 раз превосходит активность антибиотика хлорамфеникола, а по фунгистатической активности в отношении гриба C. albicans 855-653 (МИК 0.8 мкг/мл) в 5 раз превосходит активность препарата кетоконазол. • Предложена общая схема синтеза модифицированных гликотерпеноидов открытоцепного строения. По этой схеме синтезированы гликотерпеноиды, в которых дитерпеноиды изостевиол, бетулин, дигидробетулин связаны с углеводными остатками спейсерами различной длины. Синтезирована серия «антенн», представляющих собой фосфорилированный гликолипид, содержащий различные углеводные остатки (глюкуроновую кислоту, глюкозамин, глюкозу) и различные фосфорсодержащие группировки (фосфитную, фосфатную, амидофосфатную). Выборочное тестирование антитуберкулезной активности синтезированных соединений показало, что все они ингибируют in vitro рост штамма H37Rv M. Tuberculosis при МИК 12.5 мкг/мл, что сопоставимо с активностью противотуберкулезного препарата пиразинамида (МИК = 13 мкг/мл). • (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0008621516301574; http://dx.doi.org/10.1080/10426507.2016.1217220; http://link.springer.com/article/10.1007/s10600-016-1798-x). • Синтезирована и изучена новая серия неизвестных до наших работ антитуберкулезных агентов, относящихся к алкилсульфинильным и алкилсульфонильным производным амидов и гидразидов тиогликолевой кислоты. Обнаружены соединения, в 2-4 раза превосходящие по туберкулостатической активности в отношении штамма H37Rv M. Tuberculosis противотуберкулезный препарат пиразинамид. • Синтезированы и изучены новые серии неизвестных до наших работ антимикробных агентов, относящихся к аммониевым и фосфониевым производным бензофуроксанов, изатинов, диалкил(диарил)замещенных фосфиноксидов, пара-хинонов. Выявлены соединения-лидеры, превышающие по бактериостатической активности в 4-16 раз активность антибиотика хлорамфеникола. • (http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/ejoc.201600657/abstract; http://link.springer.com/article/10.1134/S1070428016060312; http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00397911.2016.1213295; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402016301545; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040402016308237). • (http://link.springer.com/article/10.1007/s10593-016-1837-3; http://link.springer.com/article/10.1134/S1070363216030087; http://link.springer.com/article/10.1134/S1070363216030440). • (http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S004040201631167X). Вся текущая информация о международном научно-инновационном Центре нейрохимии и фармакологии, включающая научные направления программы, основные публикации и организованные научные мероприятия, размещена на сайте ИОФХ: http://www.iopc.ru/document/1423574292.html

Публикации

1. А.В. Богданов, В.Ф. Миронов Synthesis of isatoic anhydride derivatives (microreview) Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 52, No. 2, P. 90-92 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1007/s10593-016-1837-3

2. А.В. Богданов, Т.А. Кутузова, В.Ф. Миронов First examples of isatin acylhydrazones with ammonium fragment Russian Journal of General Chemistry, Vol. 86, No. 3, P. 756-757 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S1070363216030440

3. А.В. Богданов, Т.А. Кутузова, Д.Б. Криволапов, А.Б. Добрынин, В.Ф. Миронов 1-Chloroacetyloxindole(isatin) in reactions with some N-nucleophiles. Unexpectedly easy cleavage of chloroacetyl group Russian Journal of General Chemistry, Vol. 86, No. 3, P. 539-543 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S1070363216030087

4. А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик Взаимодействие 2-(2-гидроксинафталин-1-ил)-N-циклогексил-пирролидин-1-карбоксамида с резорцином и его производными и синтез полифенолов Известия Академии наук. Серия химическая, № 5, С. 1377-1379 (год публикации - 2016)

5. Б.Ф. Гарифуллин, И.Ю. Стробыкина, Р.Р. Шарипова, М.А. Кравченко, В.Е. Катаев The first macrocyclic glycoterpenoid having glucosamine and isosteviol moieties Macroheterocycles, Vol. 9, No. 3, P. 320-322 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.6060/mhc160314k

6. Б.Ф. Гарифуллин, И.Ю. Стробыкина, Р.Р. Шарипова, М.А. Кравченко, О.В. Андреева, О.Б. Базанова, В.Е. Катаев Synthesis and antituberculosis activity of the first macrocyclic glycoterpenoids comprising glucosamine and diterpenoid isosteviol Carbohydrate Research, Vol. 431, No. 1, P. 15-24 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.carres.2016.05.007

7. В.Э. Семенов, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, А.С. Стробыкина, Р.Х. Гиниятуллин, Л.Ф. Сайфина, А.Е. Николаев, Е.С. Крылова, В.В. Зобов, В.С. Резник Макроциклические и ациклические 1,3-бис[5-(триалкиламмонио)пентил]-5(6)-замещенные урацилдибромиды. Синтез, антимикробные свойства, связь структура-активность Известия Академии наук. Серия химическая, № 12, С. 2885-2896 (год публикации - 2015) https://doi.org/10.1007/s11172-015-1243-5

8. Вагапова Л.И., Амирова Л.Р., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Reactions of novel acetal-containing α-aminophosphonates with 2-methylresorcinol Russian Journal of General Chemistry; Журнал общей химии, Vol. 86, №3, p. 725–728; Т.86, №3, стр. 532 – 535 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S107036321603035X

9. Выштакалюк А.Б., Назаров Н.Г., Зобов В.В., Абдулхаков С.Р., Миннеханова О.А., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Черепнев Г.В., Резник В.С. Оценка гепатопротективного действия L-аскорбат 1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиримидин- 2-она при воздействии четыреххлористого углерода Бюллетень экспериментальной биологии и медицины Bulletin of Experimental Biology and Medicine, T. 162, N 9, C. 322-325 (год публикации - 2016)

10. Габдрахманов Д.Р., Cамаркина Д.А., Семенов В.Э., Сайфина Л.Ф., Валеева Ф.Г., Резник В.С., Захарова Л.Я. Substrate specific nanoreactors based on pyrimidine-containing amphiphiles of various structures for cleavage of phosphonates Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, Volume 191, issue 11-12, pp. 1673-1675 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1080/10426507.2016.1227820

11. Габдрахманов Д.Р., Валеева Ф.Г., Семенов В.Э., Cамаркина Д.А., Михайлов А.С., Резник В.С., Захарова Л.Я. Супрамолекулярные катализаторы на основе нового пиримидинофана: влияние добавок полимера и ионов лантана Макрогетероциклы, Том 9, номер 1, стр. 29-33 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.6060/mhc151194g

12. Д.А. Татаринов, Д.М. Кузнецов, А.Д. Волошина, А.П. Любина, А.С. Стробыкина, Ф.К. Мухитова, Ф.М. Полянцев, В.Ф. Миронов Synthesis of 2-(2-hydroxyaryl)alkenylphosphonium salts from phosphine oxides via ring-closing ring-opening approach and their antimicrobial evaluation Tetrahedron, Vol. 72, No. 51, P. 8493-8501 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.tet.2016.11.023

13. Е.А. Чугунова, Н.И. Акылбеков, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.В. Зобов, В.М. Бабаев, Н.В. Гаврилов, А.Р. Бурилов Synthesis and investigation of antimicrobial activity of compounds derived from benzo[C][1,2,5]oxadiazole-1-oxides and phenolates Synthetic Communications, Vol. 46, No. 18, P. 1560-1565 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1080/00397911.2016.1213295

14. Е.А. Чугунова, Н.И. Акылбеков, Л. Шакирова, А.Б. Добрынин, В. Сякаев, Ш.К. Латыпов, С. Бухаров, А.Р. Бурилов Synthesis of hybrids of benzofuroxan and N-, S-containing sterically hindered phenols derivatives. Tautomerism Tetrahedron, Vol. 72, No. 41, P. 6415-6420 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.tet.2016.08.047

15. Е.А. Чугунова, Н.И. Акылбеков, Н.О. Аппазов, Е.М. Махрус, А.Р. Бурилов Synthesis of the first tertiary ammonium derivative of 6-chloro-5-nitrobenzofuroxan Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 52, No. 6, P. 920-921 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S1070428016060312

16. Е.С. Изместьев, О.В. Андреева, Р.Р. Шарипова, Б.Ф. Гарифуллин, И.Ю. Стробыкина, М.А. Кравченко, В.Е. Катаев Synthesis and antituberculosis activity of some phosphorous containing glycolipids on the basis of glucuronic acid Phosphorous, Sulfur and Silicon and Related Elements, Vol. 191, P. 1621-1622 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1080/10426507.2016.1217220

17. Елистратова Ю.Г., Мустафина А.Р., Брылев К.А., Петров К.А., Шестопалов М.А., Миронов Ю.В., Бабаев В.М., Ризванов И.Х., Массон П., Синяшин О.Г. "Sensing Activity of Cholinesterases through Luminescence Response of Hexarhenium Cluster Complex [{Re6S8}(OH)6] 4– " Analyst, Volume 141, pp. 4204-4210 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1039/C6AN00581K

18. Литвинов И.А., Воронина Ю.К., Галяметдинова И.В., Шашин М.С., Семенов В.Э., Резник В.С. Молекулярная и кристаллическая структура 1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидро-3,4,6-триметил-2-оксопиримидинйодида - продукта N-алкилирования Ксимедона Journal of Structural Chemistry, Т. 57, N 3, С. 579-586 Volume 57, Issue 3, pp 549–556 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S0022476616030185

19. Мухаметшина А.Р., Федоренко С.В., Зуева И.В., Петров К.А., Массон П., Низамеев И.Р., Мустафина А.Р., Синяшин О.Г. Luminescent silica nanoparticles for sensing acetylcholinesterase-catalyzed hydrolysis of acetylcholine Biosensors and Bioelectronics, Volume 77, pp. 871–878 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.bios.2015.10.059

20. Паширова Т.Н., Андреани Т., Маседо А.С., Соуто Э.Б., Захарова Л.Я. Development of gel-core solid lipid nanoparticles as drug delivery systems of hydrophilic biomolecules Current Nanoscience, Volume 12, issue 5, pp. 598-604 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.2174/1573413712999160803145919

21. Паширова Т.Н., Жильцова Е.П., Лукашенко С.С., Гибадуллина Э.М., Бурилов А.Р., Захарова Л.Я., Коновалов А.И. Супрамолекулярные системы на основе полиэтилениминов и окта-2-гидроксиэтилированных каликс[4]резорцинов. Агрегация и каталитическая активность Известия Академии наук. Серия химическая, Номер 5, стр. 1272-1277 (год публикации - 2016)

22. Повышева Т.В., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Резник В.С., Кнни К.С., Колесников П.Е., Кузнецова С.В., Челышев Ю.А. Нейропротекторное действие новых производных пиримидина при экспериментальной травме спинного мозга крысы Экспериментальная и клиническая фармакология Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya, Т.79, N 8, С. 3-9 (год публикации - 2016)

23. Повышева Т.В., Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Резник В.С., Кнни К.С., Колесников П.Е., Челышев Ю.А. Новые аналоги ксимедона для стимулирования посттравматической регенерации спинного мозга крысы Бюллетень экспериментальной биологии и медицины Bulletin of Experimental Biology and Medicine, T. 162, N 8, C. 183-188 (год публикации - 2016)

24. Порфирьев А.Г., Юганова К., Выштакалюк А.Б., Зобов В.В., Резник В.С. The Influence of the Xymedon Preparation (Hydroxyethyldimethyldihydropyrimidine) on the Regeneration of Girardia tigrina Planarians BioNanoScience, - (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1007/s12668-016-0311-0

25. Р.Р. Шарипова, Б.Ф. Гарифуллин, О.В. Андреева, И.Ю. Стробыкина, В.Е. Катаев First derivative of the Stevia rebaudiana glycoside steviolbioside containing thiazolylhydrazone moieties Chemistry of Natural Compounds, Vol.52, No. 5, P. 870-873 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1007/s10600-016-1798-x

26. Р.Х. Багаутдинова, Е.М. Пудовик, А.Р. Бурилов, С.А. Терентьева, М.А. Пудовик 1,3-Benzoxazines and some of their reactions Russian Journal of General Chemistry, Vol. 86, No. 3, P. 749-751 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S1070363216030427

27. С. Жовен, Ж. Маррот, Ж.-П. Жасмин, Е.А. Чугунова, Р. Гомонт A synthetic pathway to substituted benzofuroxans through the intermediacy of sulfonates: the case example of fluoro-nitrobenzofuroxans European Journal of Organic Chemistry, Vol. 2016, No. 23, P. 4084-4092 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1002/ejoc.201600657

28. С. Жовен, М. Жако, Е.А. Чугунова, С.В. Харламов, Р. Гомонт Synthesis and 1-oxide/3-oxide interconversion of 4-substituted benzodifuroxans: a thorough NMR and theoretical study of the structure of 4-fluoro- and 4-chloro-benzodifuroxan Tetrahedron, Vol. 72, No. 15, P. 2057-2063 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1016/j.tet.2016.03.021

29. Самаркина Д.А., Габдрахманов Д.Р., Семенов В.Э., Валеева Ф.Г., Губайдуллина Л.М., Захарова Л.Я., Резник В.С., Коновалов А.И. Self-assembling catalytic systems based on new amphiphile containing purine fragment, exhibiting substrate specificity in hydrolysis of phosphorus acids esters Russian Journal of General Chemistry, Том 86, выпуск 3, стр. 656-660 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1134/S1070363216030233

30. Харламова А.Д., Лущекина С.В., Петров К.А., Котц Е.Д., Нашон Ф., Вилад-Вандхаммер М., Зуева И.В., Креши Э., Резник В.С., Зобов В.В., Никольский Е.Е., Массон П. Slow-binding inhibition of acetylcholinesterase by an alkylammonium derivative of 6-methyluracil: mechanism and possible advantages for myasthenia gravis treatment. Biochemical Journal, Volume 473, pp. 1225-1236 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1042/BCJ20160084

31. Выштакалюк А.Б., Зобов В.В., Назаров Н.Г., Абдулхаков С.Р., Миннеханова О.А., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э., Черепнев Г.В., Резник В.С. Средство гепатопротекторного действия -, 2590952 С1 (год публикации - )

32. Выштакалюк А.Б., Зобов В.В., Назаров Н.Г., Абдулхаков С.Р., Миннеханова О.А., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э., Черепнев Г.В., Резник В.С. Средство гепатопротекторного действия Изобретения полезные модели, N 19, Патент РФ на изобретение № 2590952 С1 (год публикации - 2016) https://doi.org/10.1007/s12668-016-0311-0

33. - Создание в Казани "Центра компетенции" по нейрохимии и фармакологии обошлось в 312 млн рублей Деловой центр РТ - интернет-портал TatCenter.ru (интернет-издание), http://info.tatcenter.ru/news/155662/ (год публикации - )

34. - Центр нейрохимии и фармакологии Телевизионный канал ТНВ, https://www.youtube.com/watch?v=J9o3UfCghek&feature=youtu.be (год публикации - )

35. - В Казани начал работу международный Центр нейрохимии и фармакологии Федеральный центр информационно-образовательных ресурсов (ФЦИОР), http://fcior.edu.ru/news/v-kazani-nachal-rabotu-mezhdunarodnyy-centr-neyrohimii-i-farmakologii (год публикации - )

36. - Крысы с плохой памятью выведут Татарстан на мировой рынок лекарственных разработок Реальное время, http://realnoevremya.ru/articles/23286 (год публикации - )

37. - Президент РТ посетил в Казани научно-инновационный центр на базе ИОФХ им.А.Е.Арбузова (интернет-издание) Филиал АО «Татмедиа» ИА «Татар-информ», http://www.tatar-inform.ru/news/2016/02/04/490290/ (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2017 году
В отчетном 2017 году в соответствии с целями и задачами программы по формированию международного научно-инновационного Центра нейрохимии и фармакологии выполнен следующий комплекс научных исследований и научно-организационных мероприятий: 1. Синтезирован новый потенциальный реактиватор холинэстераз, блокированных фосфорорганическими соединениями - 1,2,4-триазол-3-гидроксамат. 2. Сформированы эффективные рН-зависимые нанореакторы на основе цвиттер-ионных амфифилов с оксиматным фрагментом, каталитическую активность которых можно контролировать добавками неионного (Твин-80) или катионного (ЦТАБ) ПАВ. Разработаны липосомальные наноконтейнеры (~100 нм) на основе фосфатидилхолина и амфифильных модифицирующих агентов неионной и катионной природы, с контролируемым поверхностным зарядом. Показана высокая инкапсулирующая способность липосомальных наноконтейнеров в отношении реактиватора ацетилхолинэстеразы - пралидоксим хлорида с эффективностью капсулирования ≥90%. 3. Впервые разработаны липидные наноконтейнеры для кватернизованных оксимов, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер. Благодаря высокой эффективности инкапсулирования лекарственного препарата - пралидоксим хлорида достигнута 15% реактивация ацетилхолинэстеразы головного мозга, что позволяет в два раза увеличить выживаемость лабораторных крыс после отравления летальной дозой широко используемого в мире пестицида - параоксона. Это один из первых успешных результатов в мировой науке, посвященных терапии отравлений фосфорорганическими ингибиторами холинэстераз с применением наноконтейнеров. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.7b04163 4. Выявлена способность люминесцентных наносенсоров, а именно тербий-допированных силикатных наночастиц и гексарениевых гидроксо-кластеров визуализировать как межклеточное, так и внутриклеточное пространство. Для этого оптимизированы параметры люминесцентных наночастиц (размер и декорирование силикатной поверхности) для их селективного введения в межклеточное и внутриклеточное пространство. Оптимальный размер силикатных наночастиц (35 и 20 нм) выбирали с учетом нескольких факторов, в том числе размеров синаптической щели и сенсорной способности наночастиц. Для внутриклеточной визуализации люминесцентных наночастиц декорирование их поверхности ограничилось введением примерно 3000 аминогрупп на каждую наночастицу. Наночастицы обоих размеров обеспечивают прекрасное контрастирование клеток за счет зеленой люминесценции комплексов тербия, допированных в наночастицы. Наночастицы меньшего размера по данным проточной цитометрии характеризуются более высокой скоростью интернализации, однако локализуются в клеточной цитоплазме в виде агрегатов. Исследования агрегационного поведения наночастиц в условиях in vitro подтверждают повышенную агрегацию аминомодифицированных силикатных наночастиц меньшего размера, которая усиливается при взаимодействии с белками. Не менее эффективное контрастирование внутриклеточного пространства обеспечивает интернализация гексарениевых гидроксо-кластеров в составе супрамолекулярных комплексов с молекулами полиэтиленимина. Таким образом, оба разработанных на этапе 2016 года сенсора (тербий-допированные силикатные наночастицы и гексарениевых гидроксо-кластеры) обеспечивают очень хороший эффект контрастирования живых клеток. На данном этапе выполнения проекта также оптимизирована модификация наносенсоров таргетным белком бунгаротоксином. 5. Синтезирована серия новых антимикробных агентов ряда 1,3-бис(алкил)-6-метилурацилов, функционализированных 1,2,4- и 1,2,3- триазолиевыми и пиразолиевыми гетероциклами, содержащими липофильные заместители. Выявленные соединения-лидеры проявили селективную бактериостатическую и бактерицидную активности в отношении Staphylococcus aureus в 5 раз меньших концентрациях (МИК 0.4-0.5 мкг/мл), чем фторхинолоновый антибиотик норфлоксацин (в контроле МИК 2.4 мкг/мл), а по фунгиостатической активности в пять раз превосходили противогрибковый препарат кетоконазол. Они проявили высокие бактериостатическую и бактерицидную активности даже в отношении резистентных клинических изолятов, выделенных от больных инфекционно-воспалительными заболеваниями. Соединения-лидеры не цитотоксичны в отношении эритроцитов крови человека, культур клеток легких эмбриона человека и клеток печени человека. 6. Выявлен уникальный специфический механизм антимикробного действия соединений-лидеров: они проникают в цитоплазму клетки бактерий Staphylococcus aureus не повреждая их клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану, и воздействуют на рибосомы, нарушая синтез белков и ингибируя ферментативные системы дыхательной цепи и энергообмена микроорганизмов. https://link.springer.com/article/10.1134/S1068162017020170 7. Впервые методом молекулярного докинга показано, что антитуберкулезная активность терпеноидов, являющихся базовыми соединениями проекта, обусловлена их способностью связываться с активным сайтом туберкулозинол фосфатазы (Rv3378c) Mycobacterium tuberculosis H37Rv. 8. Синтезирована новая серия антитуберкулезных агентов ряда конъюгатов моносахаридов (глюкоза, глюкозамин, глюкуроновая кислота, арабинофуроноза, рибофуроноза) с дитерпеноидом изостевиолом, изониазидом, фосфатными фрагментами с липофильными заместителями. Соединения-лидеры соответствовали по туберкулостатической активности (МИК 0.3-0.8 мкг/мл) в отношении лабораторных штаммов M. tuberculosis активности противотуберкулезного препарата изониазид (МИК 0.1 мкг/мл). http://www.mdpi.com/1422-0067/18/10/2060 https://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070428017010092 https://link.springer.com/article/10.1134/S1070363217030331 https://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070363217040399 9. Синтезирована большая серия сульфонильных производных амидов тиогликолевой кислоты, содержащих аммонийный или пиридиниевый фрагмент. Туберкулостатическая активность четырех соединений-лидеров превзошла активность противотуберкулезного препарата пиразинамид в 4-12 раз. Синтезировано несколько десятков антимикробных агентов группы аммониевых и фосфониевых солей изатина и фосфиноксидов. Соединения-лидеры превосходили по своей антибактериальной активности препарат сравнения антибиотик хлорамфеникол в отношении грамположительных бактерий S. aureus 209p и B. cereus 8035 в 16-32 раз. Все соединения оказались не цитотоксичными в отношении эритроцитов крови человека. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27697059/ http://www.mdpi.com/1420-3049/22/5/684/pdf-vor https://link.springer.com/article/10.1134/S1070428017040236 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0959943617300561 https://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070363217090298 10. В результате изучения антирадикальных свойства конъюгата Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой (шифр 29Д) обнаружено, что, в отличие от Ксимедона, конъюгат 29Д и смесь Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой обладают такими же антиоксидантными свойствами, как индивидуальная L-аскорбиновая кислота, но прооксидантные свойства конъюгата (29Д) и смеси менее выражены. 11. На модели неалкогольного стеатогепатита у крыс показано, что под действием конъюгата 29Д, индивидуальных Ксимедона, L-аскорбиновой кислоты (дозы 10µМ/кг) уменьшаются области детекции жира при окраске Суданом черным и количество патологически измененных клеток, причем Ксимедон и конъюгат 29Д более эффективны, чем индивидуальная L-аскорбиновая кислота. 12. На модели токсического CCl4-индуцированного гепатита показано, что в дозе 0,5 мг/кг конъюгат 29Д проявляет более выраженный терапевтический эффект на патоморфологические изменения в печени по сравнению с индивидуальными Ксимедоном, L-аскорбиновой кислотой, и сочетанным введением Ксимедона с L-аскорбиновой кислотой в эквимолярных дозах. 13. В динамике структурно-морфологических изменений печени при токсическом поражении CCl4 при терапевтической схеме выявлена более высокая эффективность соединения 29Д по сравнению с конъюгатами 34Д, 27Д и препаратом сравнения Тиотриазолином как на ранних (3 и 7 дней), так и на поздних (11 и 21 день) сроках введения. Под действием конъюгата 29Д выявлено снижение количества патологически измененных клеток в состоянии жировой, баллонной, гидропической дистрофии и некроза и увеличение количества гепатоцитов на единицу площади ткани печени. 14. Результаты исследования цитотоксичности Ксимедона, конъюгатов 29Д, 34Д, 27Д, 25Н, 26Н, 27Н по отношению к клеточной линии гепатоцитов человека линии Chang Liver показали, что Ксимедон не токсичен в концентрации 200mM/L (33,4 г/л), в большей концентрации исследования не проводились. Конъюгаты Ксимедона проявили цитотоксичность (ЛК100) в концентрациях: 29Д – 25mM/L (8,5 г/л), 25Н – более 5mM/L (2 г/л), 26Н – 8,75mM/L (3,79 г/л), 27Н - 5mM/L (2,37 г/л), 27Д – 200 mM/L (57,3 г/л), 34Д (ЛК50) - 25mM/L (7,63 г/л), в большей концентрации 34Д не растворяется. На клеточный цикл положительное влияние исследуемые вещества оказали через 78 часов инкубации, вызывая увеличение количества клеток в S и G2/M фазах под действием Ксимедона и конъюгата 29Д. 15. Получены первичные результаты по действию конъюгата 29Д на механизмы реализации гепатопротекторного эффекта: антиоксидантный (снижение МДА, повышение активности и экспрессии СОД), противовоспалительный (снижение количества провоспалительных цитокинов) и противоапоптозный (уменьшение детекции аннексина). 16. В доклиническом исследовании хронической токсичности конъюгата 29Д не выявлено каких-либо отрицательных эффектов на организм крыс и кроликов при длительном внутривенном введении. По результатам испытания вещество отнесено к III классу (малотоксичные соединения), индекс безопасности на крысах составляет 50,8, на кроликах 93,8. 17. При исследовании нейропротекторных свойств коньюгатов Ксимедона показан значимый эффект конъюгата 34Д на экспрессию Rho ГТФаз Rho/ROCK системы. Из исследованных малых ГТФаз Rho/ROCK-системы однонаправленный ответ в сторону увеличения содержания в группе животных с повреждением спинного мозга выявлен для cdc42, phospho-Rac1-cdc42, Rac1-2-3, причем как на ранних, так и на поздних сроках. При травме спинного мозга в области повреждения из ряда протестированных малых ГТФаз зарегистрировано наиболее выраженное увеличение содержания RhoA и, соответственно, конъюгат 34Д оказывает нормализующее влияние на этот показатель в наибольшей степени. Предполагаемое ингибирование соединением 34Д Rho/ROCK подтверждается усиление роста и ветвления аксонов, увеличение пластичности нейральных структур и межклеточных коммуникаций, усиление ремиелинизации и улучшение функции. По влиянию соединения 34Д на уровень хондроитинсульфат протеогликанов на 30-е сутки после нанесения травмы можно констатировать нормализующий эффект для NG2, бревикана и нейрокана и его отсутствие в отношении версикана. В последнем случае, тем не менее, эффект нормализации отмечен при применении конъюгата 29Д. При сравнении эффектов конъюгатов 34Д и 29Д наиболее выраженная нормализация уровней NG2, бревикана и нейрокана была зарегистрирована под влиянием конъюгата 34Д. Препарат сравнения Рилузол оказался менее эффективным, чем конъюгат 34Д, что проявилось по выраженности нормализации содержания RhoA, NG2 и нейрокана. И лишь только в отношении нормализации содержания версикана препарат Рилузол оказался более эффективным, чем конъюгат 29Д. Полученые данные об изменении экспрессии белков пери-экстрасинаптичских астроцитов в комбинациях PTEN/GFAP/Synaptophysin и NeuN/GFAP/Synaptophysin свидетельствуют о восстановлении синапсов под действием конъюгатов Ксимедона. Снижение флуоресцентной плотности GFAP и Vimentin в спинном мозге на 30-е сутки введения конъюгатов свидетельствует о положительном действии этих веществ на нейрорегенерацию спинного мозга.

Публикации

1. А.В. Богданов, Т.А. Кузьмичева, В.Ф. Миронов New ω-Chloroalkyl-Substituted Isatins and Isoindigo Russian Journal of Organic Chemistry, Volume: 53 No.: 4 Pages: 626–627 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1070428017040236

2. А.Д. Волошина, В.Э. Семенов, А.С. Стробыкина, Н.В. Кулик, Е.С. Крылова, В.В. Зобов, В.С. Резник Synthesis and antimicrobial and toxic properties of novel 1,3-bis(alkyl)-6-methyluracil derivatives containing 1,2,3- and 1,2,4-triazolium fragments Russian Journal of Bioorganic Chemistry, vol. 43, no 2, p. 170-176 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1068162017020170

3. Вагапова Л.И. Насирова З.А., Бурилова Е.А., Зобов В.В., Бурилов А.Р., Амиров Р.Р., Пудовик М.А. New salt structures based on aminomethylatedcalix[4]resorcinarenes and (1-hydroxyethane-1,1-diyl)bisphosphonic acid Russian Journal of Organic Chemistry, 2017. – Vol. 53. – N. 2. – P .312 - 314. (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1070428017020324

4. Выштакалюк А.Б., Парфенов А., Гумарова Л., Назаров Н., Зобов В.В., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э. Comparative evaluation of hepatoprotective activity of Xymedon preparation derivatives with ascorbic acid and methionine BioNanoScience, 2017. – Vol. 7. – N 4. - pp. 616-622 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1007/s12668-017-0461-8

5. Выштакалюк А.Б., Семенов В.Э., Зобов В.В., Галяметдинова И.В., Гумарова Л.Ф., Парфенов А.А., Назаров Н.Г., Ленина О.А., Кондрашова С.А., Латыпов Ш.К., Черепнев Г.В., Шашин М.С., Резник В.С. Синтез и первичная оценка гепатопротекторных свойств новых производных пиримидинового ряда Synthesis and primary evaluation of the hepatoprotective properties of novel pyrimidine derivatives Биоорганическая химия Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2017. Т. 43. № 5. pp. 572-580 2017. Vol. 43. N 5. pp. 604–611 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/s106816201704015x

6. Г. Мичелетти, С. Бордони, Е. Чугунова, С. Бога C-C Coupling Reactions between Benzofurazan Derivatives and 1,3-Diaminobenzenes Molecules, Volume. 22. Issue 14. P. E684 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.3390/molecules22050684

7. Е.А. Чугунова, А.Р. Бурилов Novel Structural Hybrids on the Base of Benzofuroxans and Furoxans. Mini-Review Current Topics in Medicinal Chemistry, Volume. 17 Iss 9. Pages: 986-1005 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.2174/1568026616666160927145822

8. Елистратова Ю.Г., Брылев К.А., Соловьева А.О., Позмогова Т.Н., Мустафина А.Р., Шестопалова Л.В., Шестопалов М.А., Сякаев В.В., Карасик А.А., Синяшин О.Г. Supporting effect of polyethylenimine on hexarhenium hydroxo cluster Journal of Photochemistry and Photobiology A:Chemistry, Том 340 , стр 46–52 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.jphotochem.2017.03.005

9. И.Ю. Стробыкина, Б.Ф. Гарифуллин, А.С. Стробыкина, А.Д. Волошина,Р.Р. Шарипова, В.Е. Катаев Allobetulin N-acetylglucosaminide. Synthesis and antimicrobial activity Russian Journal of General Chemistry, Volume 87 Issue 4 Pages: 890-893 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1070363217040399

10. И.Ю. Стробыкина, О.В. Андреева, Б.Ф. Гарифуллин, Р.Р. Шарипова, В.Е. Катаев First conjugate of glucuronic acid with triterpenoid dihydrobetulin. Russian Journal of General Chemistry, Volume 87 Issue: 3 Pages: 579-582 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1070363217030331

11. Изместьев Е.С., Андреева О.В., Шарипова Р.Р., Кравченко М.А., Гарифуллин Б.Ф., Стробыкина И.Ю., Катаев В.Е., Миронов В.Ф. Synthesis and Antitubercular Activity of First Glucuronosyl Phosphates and Amidophosphates Containing Polymethylene Chains. Russian Journal of Organic Chemistry, Volume 53 Issue: 1 Pages: 51-56 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1070428017010092

12. Капитанов И.В., Миргородская А.Б., Валеева Ф.Г., Газергуд Н., Киса К., Захарова Л.Я., Карпичев Е. Physicochemical properties and esterolytic reactivity of oxime functionalized surfactants in pH-responsive mixed micellar system Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, Том 524, стр. 143-159 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2017.04.039

13. Л. Тестай, И. Стробыкина, В.В. Семенов, М. Семенова, Е. да Поззо, А. Мартелли, В. Цити, С. Мартини, М.С. Брещи, В.Е. Катаев, В. Кальдероне Mitochondriotropic and Cardioprotective Effects of Triphenylphosphonium-Conjugated Derivatives of the Diterpenoid Isosteviol International Journal of molecular science, Volume 18 Issue 10 Pages: 2056 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.3390/ijms18102060

14. Лушекина С.В., Котц У.Д., Новичкова Д.А., Петров К.А., Массон П Role of Acetylcholinesterase in β-Amyloid Aggregation Studied by Accelerated Molecular Dynamics BioNanoScience, Том 7 , стр 396-402 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1007/s12668-016-0375-x

15. Н.Р. Хасиятуллина, А.М. Вазыхова, В.Ф. Миронов, Д.Б. Криволапов, Ю.К. Воронина, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, А.С. Стробыкина Versatile approach to the synthesis of tetraarylphosphonium salts bearing 2,7-dihydroxynaphthyl substituent and evaluation of their antimicrobial activity Mendeleev Communications, Volume 87 Issue: 9 Pages: 1934-1940 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.mencom.2017.03.008

16. Паширова Т.Н., Богданов А.В.., Мусина Л.И., Воронина Ю.К., Низамеев И.Р., Кадиров М.К., Миронов В.Ф., Захарова Л.Я., Латыпов Ш.К., Синяшин О.Г. Nanoscale isoindigo-carriers: self-assembly and tunable properties Beilstein Journal of Nanotechnology, Том 8, номер 1, стр. 313-324 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.3762/bjnano.8.34

17. Паширова Т.Н., Зуева И.В., Петров К.А., Бабаев В.М., Лукашенко С.С., Ризванов И.Х., Соуто Э.Б., Никольский Е.Е., Захарова Л.Я., Массон П., Синяшин О.Г. Nanoparticle-delivered 2-PAM for rat brain protection against paraoxon central toxicity ACS Applied Materials and Interfaces, Том 9, номер 20, стр. 16922-16932 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1021/acsami.7b04163

18. Порфирьев А.Г., Юганова К., Беляев А., Выштакалюк А.Б., Зобов В.В.,Семенов В.Э. The Effect of the effect of L-ascorbate 1-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydropyrimidin-2-one on the regeneration of the planarian Girardia tigrina BioNanoScience, 2017. – Vol. 7. – N 4. - pp. 570-573 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1007/s12668-017-0451-x

19. Р. Х. Багаутдинова, Л. К. Кибардина, А. В. Трифонов, М. А. Пудовик, Е. М. Пудовик, А. Р. Бурилов Reactions of pyridoxal with aromatic carboxylic acids in alcoholic medium Russian Journal of General Chemistry, Volume 87, Issue 9, P. 2097-2099 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1070363217090298

20. Самаркина Д.А., Габдрахманов Д.Р., Семенов В.Э., Валеева Ф.Г., Николаев А.Е., Сайфина Л.Ф., Захарова Л.Я. New amphiphilic multiheterocycle: Micelle-forming properties and effect on the reactivity of phosphorus acid esters Russian Journal of General Chemistry, Том 87, номер 9, стр. 1977-1984 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1134/S1070363217090134

21. Смолобочкин А.В., Газизов А.С., Воронина Ю.К., Бурилов А.Р., Пудовик М.А. Cyclization of 1-(4,4-Diethoxybutyl)-3-arylureas: a Case Study Monatshefte für Chemie, - (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1007/s00706-017-2080-z

22. Федоренко С.В., Мустафина А.Р., Мухаметшина А.Р., Жилкин М. Е., Мухаметзянов Т. А., Соловьева А.О., Позмогова Т.Н., Шестопалова Л.В., Шестопалов М.А., Холин К.В., Осин Ю.Н., Синяшин О.Г. Cellular imaging by green luminescence of Tb(III)-doped aminomodified silica nanoparticles Materials Science and Engineering C, Том 76, стр. 551-558 (год публикации - 2017) https://doi.org/10.1016/j.msec.2017.03.106

23. А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, А.С. Стробыкина, Е.С. Крылова, В.Э. Семенов, О.А. Ленина, В.В. Зобов Антимикробная активность и токсичность новых производных хиназолин-2,4-диона ациклического и макроциклического строения Сборник тезисов докладов Третьего Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике 2017, С. 86 (год публикации - 2017)

24. Андреева О.В., Шарипова Р.Р., Измесьев Е.С., Гарифуллин Б.Ф., Катаев В.Е. Synthesis and antituberculosis activity of some phosphorus containing glycolipids of glucuronic acid, glucose and glucosamine 12th International Symposium on the Chemistry of natural Compounds. September 7-8, 2017, Tashkent, Uzbekistan. Abstract., P. 257 (год публикации - 2017)

25. Волошина А.Д., Кулик Н.В., Стробыкина А.С., Крылова Е.С., Семенов В.Э., Ленина О.А., Зобов В.В. Антимикробная активность и токсичность новых производных хиназолин-2,4-диона ациклического и макроциклического строения Материалы III Междисциплинарного симпозиума по медицинской, органической, биологической химии и фармацевтике «МОБИ-ХимФарма 2017», Севастополь, Россия, 28-31 мая 2017г., С. 11. (год публикации - 2017)

26. Вышкаталюк А.Б., Семёнов В.Э., Судаков И.А., Парфёнов А.А., Назаров Н.Г., Гумарова Л.Ф., Кондрашина Д,А., Галяметдинова И.В., Зобов В.В. Evaluation of hepatoprotective and antioxidative activity of Xymedon derivative with ascorbic acid, 3rd Russian Conference on Medicinal Chemistry. September 28 – October 03 2017, Kazan. AbstractBook., Р. 134 (год публикации - 2017)

27. Выштакалюк А. Б., Гумарова Л. Ф., Парфенов А. А., Назаров Н. Г., Зобов В. В., Галяметдинова И. В., Черепнев Г. В., Семенов В. Э. Анализ гепатопротекторной активности веществ в ряду новых производных пиримидина III Международный симпозиум по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике. 28-31 мая 2017, Крым, Севастополь. Сборник трудов, С. 12 (год публикации - 2017)

28. Выштакалюк А. Б., Диабанкана Р. Ж. К., Парфенов А. А., Гумарова Л. Ф., Назаров Н. Г., Зобов В. В., Бушмелева К. Н., Судаков И. А., Галяметдинова И. В., Семенов В. Э. The variance of inflammation markers in liver disease induced by CCl4 and correction by L-ascorbat 1-(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydropyrimidin-2-on The VIth InternationalMeeting “New Concepts and Mechanisms of Inflammation, Autoimmunity and Tumorogenesis”. May, 31 – June, 2 2017, Kazan. BookofAbstracts, P.79-80 (год публикации - 2017)

29. Гарифуллин Б.Ф., Стробыкина И.Ю., Шарипова Р.Р., Кравченко М.А., Андреева О.В., Катаев В.Е. The new glycoterpenoids comprising glucosamine and diterpenoid isosteviol synthesis and antituberculosis activity 12th International Symposium on the Chemistry of natural Compounds. September 7-8, 2017, Tashkent, Uzbekistan. Abstract, P.48 (год публикации - 2017)

30. Зобов В., Назаров Н., Вышкаталюк А., Семёнов В., Галяметдинова И., Резник В. Hepatoprotective assessment of L-ascorbate 1(2-hydroxyethyl)-4,6-dimethyl-1,2-dihydropyrimidine-2-one in toxic liver damage test 19 World academy of science, engineering and technology conference (WASET), Paris, France, May 18-19, 2017. Conference proceedings, 19(5), partXII. – P. 1554 (год публикации - 2017)

31. Зобов В.В., Выштакалюк А.Б., Назаров Н.Г., Порфирьев А.Г., Парфенов А.А., Гумарова Л.Ф., Кондрашина Д.А., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э. Влияние L-аскорбат 1-(2-гидроксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидропиримидин-2-она на восстановление печеникрыс при токсическом поражении CCl4 III Международный симпозиум по медицинской, органической и биологической химии и фармацевтике. 28-31 мая 2017, Крым, Севастополь. Сборник трудов., С.23. (год публикации - 2017)

32. Катаев В.Е. The Reason for Antitubercular Activity of Natural Terpenoids. New Targets 3rd Russian Conference on Medicinal Chemistry. September 28 – October 03, 2017, Kazan. Abstract Book, Р.82 (год публикации - 2017)

33. Катаев В.Е. Почему природные терпены и стероиды обладают антитуберкулезной активностью. новые мишени Х Всероссийская научная конференция и школа молодых ученых «Химия и технология растительных веществ». 5-7 Июня, 2017, Казань. Тезисы докладов., С. 9. (год публикации - 2017)

34. Назаров Н., Зобов В., Вышкаталюк А., Семёнов В., Галяметдинова И., Резник В. The actoprotective efficiency of pyrimidine derivatives. World academy of science, engineering and technology conference (WASET), Paris, France, May 18-19, 2017. Conference proceedings, 19(5), part XII. – P. 1553 (год публикации - 2017)

35. Парфенов А. А., Выштакалюк А. Б., Гумарова Л. Ф., Назаров Н. Г., Кондрашина Д. А., Зобов В. В., Семенов В. Э., Галяметдинова И. В., Резник В. С. Сравнительная оценка гепатопротекторных свойств новых производных пиримидина – сокристалловКсимедонап-аминобензойной, аскорбиновой и янтарной кислотой 21-я Международная школа-конференция молодых ученых «Наука XXI века». 17-21 апреля, 2017, Пущино. Сборниктезисов., С.235-236 (год публикации - 2017)

36. Паширова Т., Петров К., Бабаев В., Зуева И., Лукашенко С., Соуто Е., Ризванов И., Массон П., Захарова Л., Синяшин О. Lipid nanoparticles for encapsulation of Pralidoxime Chloride (2-pam) 5th International Conference on Multifunctional, Hybrid and Nanomaterials, 6–10 March 2017. Lisbon, Portugal, Abstract book., P1.133 (год публикации - 2017)

37. Паширова Т.Н., Ибатуллина М.Р., Бурилова Е.А., Лукашенко С.С., Жильцова Е.П., Гайсин Н.К., Гнездилов О.И., Ласло А., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. Innovative drug delivery systems based on cationic surfactants: self-assembly and functional activity 11th Central European Training School on neutron techniques, CETS2017, 8-12 May, Budapest, Hungary, Book of Abstracts., P.23 (год публикации - 2017)

38. Семёнов В.Э., Губайдуллина Л.М., Сайфина Л.М., Лущёкина С.В., Ленина О.А., Зуева И.В., Петров К.А., Зобов В.В., Массон П., Никольский Е.Е. Directed synthesis and biological activity of AChE inhibitors based on uracil derivatives with alkyl substituents 3rd Russian Conference on Medicinal Chemistry, Kazan, September 28-October 03, 2017. Abstract book, P. 43. (год публикации - 2017)

39. Шарипова Р.Р., Стробыкина И.Ю., Катаев В.Е. Functionalisation of the double bond in the glycoside steviolbioside from the plant Stevia rebaudiana 12th International Symposium on the Chemistry of natural Compounds. September 7-8, 2017, Tashkent, Uzbekistan. Abstract., P. 47 (год публикации - 2017)

40. - Заглянуть за горизонт. Грант РНФ позволяет ученым ставить высокие цели. ПОИСК. Еженедельная газета научного сообщества, № 27-28(2017) (год публикации - )

41. - Российские ученые создали наночастицы для ранней диагностики рака gazeta.ru, https://www.gazeta.ru/science/news/2017/09/06/n_10531160.shtml (год публикации - )

Аннотация результатов, полученных в 2018 году
(1) Проведен рентгеноструктурный анализ кристалла рекомбинантной человеческой ацетилхолинэстеразы с соединением-лидером, предназначенным для терапии болезни Альцгеймера. Конкретизировано положение молекулы в канале ацетилхолинэстеразы, выявлены участки молекулы, отвечающие за связывание с ацетилхолинэстеразой. Данная информация будет в дальнейшем использована для модификации синтезируемых ингибиторов холинэстеразы с целью увеличению их ингибиторной способности. (2) Была исследована фармакокинетика соединения-лидера, предназначенного для терапии состояний патологической мышечной слабости. Показано, что данное соединение долгое время удерживается в нервно-мышечных синапсах крыс с экспериментальной миастенией гравис. (3) Впервые получены твердые липидные наночастицы, содержащие два реактиватора ацетилхолинэстеразы, различающиеся временем выхода из частицы. Данный подход позволил доставить реактиваторы через гематоэнцефалический барьер и добиться реактивации 35% активности ацетилхолинэстеразы головного мозга крыс, отравленных параоксоном. (4) Впервые изучена способность рН-чувствительных наночастиц выступать сенсором ферментативного гидролиза эндогенного ацетилхолина в миокарде мыши. В 2018 году в рамках научного направления 2 «Создание отечественных нейро- и гепатопротекторов на основе молекулярно-фармакологического анализа «структура-активность» и изучения механизмов действия новых производных пиримидина и лекарственного средства Ксимедон» получены результаты, среди которых выделим следующие: при изучении ГЕПАТОПРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ конъюгатов и производных Ксимедона: (1) Впервые синтезированы «сдвоенные» молекулы Ксимедона, связанные сложноэфирным спейсером с нечетным числом метиленовых групп и сложноэфирным спейсером, содержащим мета-фениленовый фрагмент. Впервые получены конъюгаты Ксимедона с фосфорсодержащей бисоксиметилфосфиновой кислотой и азотсодержащей витаминоподобной кислотой - левокарнитином, а также осуществлена модификация молекулы Ксимедона – синтезирован изоструктурный Ксимедону 1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидро-2-оксо-4,6-диэтилпиримидин. (2) Методом рН-метрического титрования установлено, что конъюгат Ксимедона с L-аскорбиновой представляет собой в водном растворе солеподобную структуру, в которой производное пиримидина и кислота находятся в протонированной и анионной формах, и составляют динамическое равновесие друг с другом. (3) Изучена цитотоксичность новых производных пиримидина: «сдвоенных» молекул Ксимедона, связанных сложноэфирным спейсером с нечетным числом метиленовых групп и сложноэфирным спейсером, содержащим мета-фениленовый фрагмент (соединения H60, H61), конъюгатов Ксимедона с фосфорсодержащей бисоксиметилфосфиновой кислотой и азотсодержащей витаминоподобной кислотой – левокарнитином (соединения 30Д и 40Д), модифицированного Ксимедона, 1-(2-гидроксиэтил)-1,2-дигидро-2-оксо-4,6-диэтилпиримидин, соединения H65Д. Показано, что наименьшую цитотоксичность проявили соединения под шифрами H65 (IC50 91,5±0,89 мМ), H61 (IC50 10 – 17,5 мМ) и 30D (IC50 20,7 мМ). (4) Показано, что биспиримидины H26 и H27 в концентрации 100 мМ проявляют способность к взаимодействию со свободными радикалами, полностью подавляя сигнал хемилюминесценции. Антиоксидантные свойства соединения H65 выражены слабее. (5) Выявлены закономерности действия соединения 29Д на биохимические показатели крови при токсическом CCl4-индуцированном повреждении печени в зависимости от дозы и сроков введения. Показано, что действие низких доз 29Д (0.11, 0.22 и 0.54 мг/кг, в/б) при токсическом повреждении печени направлено на снижение маркеров цитолиза (АЛТ, АСТ), нормализацию углеводного обмена (снижение глюкозы) и белкового обмена (нормализация альбумин-глобулинового соотношения). Значимый эффект на биохимические показатели проявляется для доз 29Д, начиная с 0.22 мг/кг и выше. Для полной нормализации белкового обмена необходимо применение доз 29Д более 0.54 мг/кг. На модели неалкогольного стеатогепатита, индуцированного диетой с повышенным содержанием жира и холестерина, под действием 29Д (3.4 мг/кг (10 µМ/кг) перорально) наблюдали нормализацию наибольшего числа биохимических показателей по сравнению с контролем, а также с группами, которым вводили эквимолярную дозу Ксимедона (1.7 мг/кг) и L-аскорбиновой кислоты (1.8 мг/кг). (6) Снижение экспрессии ферментов антиоксидантной защиты супероксиддисмутазы (SOD1) и глутатионпероксидазы (ISO1) позволяет предположить, что 29Д в дозе 2.2 мг/кг (в/б введение) за счет взаимодействия со свободными радикалами снижает оксидативную нагрузку, связанную с токсическим воздействием CCl4. Среди 27 исследованных цитокинов под действием 29Д выявлена нормализация MIP-2, LIX, VEGF, MCP-1, IL-5, IL-10, G-CSF, GM-CSF, Eotaxin. В дозе 0.22 мг/кг 29Д оказывал влияние на наибольшее число показателей по сравнению с дозой 2.2 мг/кг. В эквимолярных дозах 1,45 µМ/кг при в/б введении Ксимедон (0.24 мг/кг) и 29Д (0.5 мг/кг) оказывали стимулирующее влияние на пролиферативную активность клеток печени, т.к. повышалась способность клеток поглощать бромдезоксиуридин (BrdU). L-аскорбиновая кислота в эквимолярной дозе (0.26 мг/кг) не проявляла такого эффекта. По детекции каспазы-3 и аннексина V в печени крыс показано, что 29Д проявляет антиапоптотический эффект, более выраженный, чем у Ксимедона и L-аскорбиновой кислоты в эквимолярных дозах. (7) Исследован гепатопротекторный эффект соединений Н25, Н26, Н27, Н60, Н61, H65, 30Д, 40Д, 29Д, 34Д, 27Д и Ксимедона на фоне индуцированных повреждений клеток линии Chang Liver d-галактозамина гидрохлоридом (d-ГЛА) в концентрации 150 мМ. Показано, что соединения Н26, Н27, H65, 29Д, 34Д, 27Д и Ксимедон проявляют цитопротекторный эффект, наиболее выраженный у 29Д и Ксимедона. Исследование клеточного цикла показало, что 29Д и Ксимедон оказывают стимулирующее влияние на пролиферацию клеток Chang Liver, подвергнутых воздействию d-ГЛА, при этом действие 29Д было более пролонгированным. Методом электронной микроскопии выявлено, что цитопротекторный эффект 29Д направлен на восстановление ультраструктуры ядра клеток. при изучении НЕЙРОТЕКТОРНЫХ СВОЙСТВ конъюгатов Ксимедона: (8) Проведен анализ молекулярных и клеточных механизмов стимулирующего влияния новых производных пиримидина на посттравматическую регенерацию спинного мозга крысы. По критерию экспрессии синаптических маркеров синаптофизина и PSD-95 соединения 34Д – пара-аминобензоата 1-(2-оксиэтил)-4,6-диметил-2-оксопиримидина оказывает поддерживающее влияние на морфо-функциональное состояние синаптических контактов как на перикарионах мотонейронов, так и в дендритных шипиках. На фоне ингибирования активности малой ГТФазы RhoA экзоферментом С3 стимулирующее влияние соединения 34Д на экспрессию маркерных молекул синаптических контактов проявляется в меньшей мере, что указывает на однонаправленность действия RhoA и соединения 34Д. При совместном действии С3 и соединения 34Д лектиканы бревикан (30 суток) и нейрокан (7 суток) демонстрируют наиболее выраженное увеличение их количества во внеклеточном матриксе. Учитывая негативные эффекты лектиканов на регенеративный рост аксонов, совместное применение ингибитора RhoA С3 и 34Д представляется нежелательным. Rjy].ufn 34Д не влияет на канонический процесс нарастания содержания хондроитинсульфат протеогликана CSPG4 в области повреждения, что не связано с ингибированием сигнального пути RhoA\ROCK\PTEN. Конъюгат 34Д увеличивает пролиферативную активность глиоцитов к 30 суткам после нанесения травмы, что может быть причиной сдерживания регенерации аксонов. Это представление обосновывает сокращение сроков введения 34Д для стимулирования нейрорегенерации. При совместном действии ингибитора RhoA С3 и соединения 34Д зарегистрировано резкое увеличение пролиферативной активности глиоцитов, что связано с ингибированием PTEN, приводящим к всплеску пролиферативной активности. Конъюгат 34Д стимулирует восстановление двигательной функции при травме спинного мозга. При совместном действии конъюгата 34Д и ингибитора RhoA С3 показатели восстановления двигательной функции ухудшаются, что указывает на однонаправленность действия RhoA и соединения 34Д. Результаты масс-спектрометрического исследования ликвора свидетельствуют о проникновении исследуемых аналогов ксимедона в спинной мозга через гемато-тканевой барьер и возможности прямого, неопосредованного клетками-мишенями, расположенными вне ЦНС, действия на нейральные клетки спинного мозга. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/poc.3804 https://elibrary.ru/item.asp?id=32867666 https://link.springer.com/article/10.1007/s12668-018-0526-3 http://ijpsr.com/bft-article/recovery-of-liver-damaged-by-ccl4-under-treatment-by-conjugate-of-drug-xymedon-with-l-ascorbic-acid/ https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12668-018-0570-z В 2018 году в рамках научного направления 3 «Создание новых классов антимикробных агентов» получены конкурентноспособные результаты мирового уровня в области создания новых антимикробных агентов, среди которых выделим следующие: СИНТЕЗ И АНТИМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ ХИНАЗОЛИН-2.4-ДИОНОВ И АЛЛОКСАЗИНОВ С АММОНИЕВЫМИ ГРУППИРОВКАМИ (1) Cинтезирован ряд производных конденсированных урацилов ациклического строения, содержащих терминальные ониевые группировки в полиметиленовых цепочках при атомах N пиримидинового кольца, а именно, 1,3-бис[омега-(алкилдиэтиламмонио)алкил]хиназолин-2,4-дионбромиды и 1,3-бис[омега-(алкилдиэтиламмонио)алкил]аллоксазиндибромиды. (2) В ряду ациклических ониевых производных хиназолин-2,4-диона и аллоксазина найдены соединения, обладающие высокой антибактериальной (бактериостатической и бактерицидной) активностью в отношении грамположительных бактерий. Величины минимальных ингибирующих концентраций соединений-лидеров по отношению к золотистым стафилококкам и фекальным энтерококкам (0.20-0.50 мкг/мл) находятся на уровне высокоэффективного антибиотика фторхинолонового ряда ципрофлоксацина и превосходят по активности антибиотик норфлоксацин. Соединения-лидеры также проявляют высокую антигрибковую (фунгистатическую и фунгицидную) активность по отношении к дерматофиту и дрожжевому грибку, их активность превышает активность стандартных противогрибковых препаратов кетоконазола и клотримазола. (3) Высокая антибактериальная активность соединений-лидеров сохраняется и в отношении чувствительного музейного штамма золотистого стафилококка, а также клинических изолятов золотистого стафилококка, выделенных от больных инфекционными заболеваниями. (4) Проведенный анализ «структура-активность» ониевых производных хиназолин-2,4-диона и аллоксазина показал, что основным фактором, влияющим на антимикробную активность этих соединений, является длина алкильного радикала в составе терминальной ониевой группы. Макcимум активности достигается при наличии н-децильного заместителя. (5) Методом просвечивающей электронной микроскопии и методом Тунберга показано, что основной специфический механизм антимикробного действия ониевых производных хиназолин-2,4-диона и аллоксазина заключается в том, что они проникают в цитоплазму клетки бактерий не повреждая клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану, и ингибируют ферментативные системы дыхательной цепи и энергообмена микроорганизмов. (6) В результате проведения SOS-lux теста и исследования методом просвечивающей электронной микроскопии установлено, что ониевые производные хиназолин-2,4-диона и аллоксазина даже в концентрациях, существенно превышающих минимальные бактерицидные концентрации, не обладают ДНК-повреждающим действием, не проявляют генотоксических свойств, не оказывают сильного влияния на пролиферацию и морфологию клеток золотистого стафилококка. (7) В диапазоне концентраций, останавливающих рост бактерий и грибов, ониевые производные хиназолин-2,4-диона и аллоксазина не проявляют цитотоксических свойств по отношению к эритроцитам крови человека, культуре клеток легкого эмбриона человека и клеткам печени человека. То есть эти соединения удовлетворяют одному из требований, предъявляемых к веществам, направляемым на доклинические исследования. ГЛИКОЗИДЫ И ГЛИКОКОНЪЮГАТЫ ПРИРОДНОГО ДИТЕРПЕНОИДА ИЗОСТЕВИОЛА С МОНОСАХАРИДАМИ В отчетном году синтезирована библиотека из 43-х разнообразных гликозидов и гликоконъюгатов дитерпеноида изостевиола с различными моносахаридами (глюкоза, глюкуроновая кислота, галактоза, манноза, трегалоза, арабинофураноза, рибофураноза, рибопираноза), причем заявленный на 2018 год план был ПЕРЕВЫПОЛНЕН, так как синтез гликозидов и гликоконъюгатов изостевиола с галактозой, маннозой, рибофуранозой и рибопиранозой планировалось провести только в 2019 году. Скрининг 23-х синтезированных соединений в отношении лабораторных культур грамположительных (Staphylococcus aureus 209P, Bacillus сereus 8035, Enterococcus faecalis 8043) и грамотрицательных (Pseudomonas aeruginosa 9027, Escherichia coli F-50) бактерий и грибов Trichophyton mentagrophytes var. Gypseum 1773, Aspergillus niger 1119, Candida albicans 855-653 выявил соединение-лидер, гликозид изостевиола (2.57) с глюкозой, бактериостатическая и бактерицидная активности которого в отношении S. aureus и B. Cereus (МИК и МБК 7.8 мкг/мл) превосходили активность антибиотика хлорамфеникол (левомицитин) в 8 раз. Скрининг антитуберкулезной активности 23-х синтезированных соединений в отношении лабораторного штамма M. Tuberculosis H37Rv показал, что активность у соединений отсутствует. По этой причине проведение запланированного молекулярного докинга было признано нецелесообразным. Впервые было обнаружено, что гликозиды и гликоконъюгаты дитерпеноида изостевиола, не имеющие в своем составе атомов азота или фармакофорных трифенилфосфониевых групп, проявляют высокую (IC50 15-30 мкМ) цитотоксичность в отношении раковых линий клеток человека М-Hela (эпителиоидная карцинома шейки матки) и MCF-7 (аденокарцинома молочной железы). Таким образом, на примере природного дитерпеноида изостевиола нами впервые было показано, что гликозиды и гликоконъюгаты полициклических терпеноидов являются перспективной платформой для создания новых эффективных противораковых агентов. СУЛЬФОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ И ГИДРАЗИДОВ ТИОГЛИКОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ В отчетном году были разработаны подходы к синтезу и проведен сам синтез неизвестных ранее ониевых соединений на основе сульфонильных производных амидов тиогликолевой кислоты и гетероциклических аминов. В качестве аминов использовали как ароматические (пиридин, 1,2- и 1,4-бипиридины), так и алифатические (пиперидин, пиперазин) амины, при этом с помощью полиметиленового спейсера варьировалось расстояние между аммонийным и сульфонилкарбамоильным фрагментами. Синтезирован большой ряд соединений, содержащих в N-алкильной цепи сульфониламидную группу. Для синтезированных соединений был проведен скрининг антитуберкулезной активности in vitro в отношении лабораторного штамма M. tuberculosis H37Rv (МБТ). Большинство из синтезированных соединений проявили умеренную туберкулостатическую активность с варьированием значений МИК в интервале от 11.4 до 91.0 мкг/мл. Наиболее активными оказались производные пиридиния и 1,4-бипиридиния, ингибирующие рост МБТ при таком же значении МИК, что и противотуберкулезный препарат пиразинамид. Анализ полученных данных свидетельствует, что увеличение длины полиметиленового мостика между гетероциклом и сульфонильной группой, а также введение аминогруппы в гетероцикл снижает активность соединений. БЕНЗОФУРОКСАНЫ Реакцией 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с различными N–нуклеофилами: галогенсодержащими ароматическими аминами, метиламинами, о-анизидином, аминофенолами и аминобензонитрилом синтезированы конъюгаты бензофуроксана, представляющие собой продукты замещения одного атома хлора в молекуле модифицированного бензофуроксана. Обнаружено, что длительность проведения реакций 4,6-дихлоро-5-нитробензофуроксана с нуклеофилами анилинового ряда зависит от природы заместителя в анилине. Реакции с анилинами, имеющими донорные заместители, заканчиваются в течение одного-двух часов. Присутствие слабых акцепторных группировок повышает длительность реакции до трех суток и, в случае пара-аминобензонитрила, требует нагревания. Показано, что среди синтезированных соединений два конъюгата, содержащие хлор- и бромфункционализированные ароматические амины в качестве дополнительного фрагмента, проявляют бактериостатическую активность в отношении грамположительных бактерий S. aureus 209p при значениях МИК 62.5 мкг/мл, что соответствует активности препарату сравнения антибиотику хлорамфениколу. АММОНИЙНЫЕ ИЗАТИН-3-АЦИЛГИДРАЗОНЫ В рамках разработки способов синтеза и исследования биологической активности водорастворимых производных изатина был осуществлен синтез его новых производных (5.3a-e), содержащих у атома азота функционально замещенный бензильный фрагмент. На основании ранее проведенного исследования влияния природы заместителя на уровень антимикробной активности фенольных производных изатин-3-ацилгидразонов в качестве исходного субстрата было выбрано 5-этил-производное. Исследование антимикробной активности полученных соединений (5.3a-e) выявило селективность действия в отношении грамположительных бактерий S. aureus 209p и B. cereus 8035. Наиболее активными оказались соединения (5.3d,e), содержащие в бензильном заместителе электроноакцепторные группы (CF3 или два атома хлора). Эти соединения превосходят антибиотик хлорамфеникол в 4-8 раз. На основе впервые полученных аммониевых ацетогидразидов (5.4a-c), содержащих диметилпиридиниевый, 4-аминопиридиниевый или метил(диэтил)аммониевый центр, были получены соответствующие ацилгидразоны изатина (5.5a-g). Наиболее активными (в 4-32 раза активнее хлорамфеникола) из ряда ди-трет-бутилфенольных производных (5.5b-g) оказались соединения (5.5d,f), содержащие диметилпиридиниевый заместитель и атом фтора в положении С-5 гетероцикла (5.5d) и 4-аминопиридиниевый заместитель и этильный радикал в положении С-5 гетероцикла (5.5f). В продолжение работ по синтезу и исследованию антимикробной активности положительно заряженных изатин-3-ацилгидразонов, содержащих аминометильный заместитель (оснований Манниха) были получены соединения (5.7a-e), содержащие в ароматическом кольце метильную, этильную группы, атом фтора или брома и бензотриазольный заместитель в положении N-1. Однако, как модификация гидразонного фрагмента, так и варьирование заместителей в ароматическом кольце оксиндола не привело к улучшению антимикробной активности. В отчетный период были получены первые гибридные соединения изатина и бензимидазола и ципрофлоксацина (5.8 – 5.11). Триметиламмониевое производное изатина (5.11), в котором фрагмент ципрофлоксацина связан с гетероциклической платформой карбметиленовым спейсером, ингибировало рост бактерий в концентрациях 15.6 и 7.8 мкг/мл соответственно, то есть оказалось в 4 раза эффективнее препарата сравнения хлорамфеникола в отношении S. aureus и в 8 раз активнее в отношении Bacillus cereus. Среди полученного ряда триметиламмониевых ацилгидразонов на основе 1-незамещенных изатинов, содержащих электронодонорные (метил, этил, метокси, бутил) или электроноакцепторные (фтор, хлор, бром, нитро) заместители наиболее активными оказались соединения, содержащие этильный заместитель или атом фтора в положении С-5 и атом брома в положении С-6. Изучение гемолитической активности соединений-лидеров показало, что в исследованных концентрациях они не разрушают эритроциты крови человека. ФОСФОНИЕВЫЕ ФОСФИНОКСИДЫ С 2-(2-ГИДРОКСИФЕНИЛ)ЭТИНИЛЬНОЙ ГРУППИРОВКОЙ В отчетном году через последовательность реакций циклизации фосфиноксида (6.1) до квазифосфониевой соли (6.2) с последующим раскрытием цикла магнийорганическими соединениями были синтезированы неизвестные ранее фосфониевые соли (6.3, 6.6) с 2-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2-фенилэтинильной группировкой, содержащие при атоме фосфора одновременно короткие (Me, Et) и средней длины (С5-С8) алкильные или ароматические заместители. Данный подход к синтезу фосфониевых солей был реализован для другой группы исходных соединений, а именно, 2-гидроксибензилфосфиноксидов. Обработка фосфиноксида (6.7) тионилхлоридом также привела к его циклизации в квазифосфониевую соль (6.8), дальнейшее взаимодействие которой с реактивом Гриньяра привело к образованию фосфониевых солей (6.9). Скрининг антимикробной активности показал, что наиболее активными являются фосфониевые соли (6.3a,b), которые ингибировали рост бактерий и грибов при концентрациях 7.80.9 мкг/мл. Соединение (6.3b) по своей антибактериальной активности не уступало фторхинолону 2-го поколения офлоксацину (МИК 0.9 мкг/мл), а по противогрибковой активности (МИК 1.9 мкг/мл) превосходило кетоконазол. Высокую бактериостатическую и бактерицидную активности против S. aureus и B. Cereus (МИК и МБК 7.8 мкг/мл) показали соединения (6.6c), (6.9a), (6.9b), (6.9c). Среди этой группы фосфониевых солей наилучшую антибактериальную активность (МИК 3.9 мкг/мл) в отношении S. aureus показало соединение (6.9c) с наибольшей длиной алкильного заместителя у атома фосфора. Все синтезированные в этом году фосфониевые соли могут служить платформой для создания более эффективных антимикробных агентов. ФОСФОНИЕВЫЕ СОЛИ НА ОСНОВЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ПАРА-ХИНОНОВ Разработан новый оригинальный метод фосфорилирования производных 1,4-бензо-, 1,2- и 1,4-нафтохинонов на основе реакций с третичными анизилфосфинами или Р-Н фосфониевыми солями, полученными in situ из соответствующих метоксизамещенных фосфинов и трифторуксусной кислоты. Разработанный подход оказался весьма эффективным и позволил получить метоксизамещенные фосфониевые соли, содержащие дигидроксиарильные фрагменты, с практически количественными выходами. Подобраны условия окисления одной из полученных фосфониевых солей до соответствующего фосфорилированного 1,4-нафтохинона. Для некоторых из полученных соединений была проведена оценка антимикробной и гемолитической активности in vitro. Показано, что соединения-лидеры по антибактериальной активности в 2-4 раза превосходят антибиотик хлорамфеникол, не разрушая при этом эритроциты крови человека. СИНТЕЗ НОВЫХ АНТИМИКРОБНЫХ АГЕНТОВ ПО РЕАКЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНО ЗАМЕЩЁННЫХ АМИНОАЦЕТАЛЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ФЕНОЛАМИ Начат синтез нового класса антимикробных агентов, относящихся к новым производным пирролидинов. На первом этапе в результате изучения течения реакции гамма-уреидоацеталей с различными фенолами установлено, что на выход целевых фармакозначимых пирролидинов наибольшее влияние оказывают нуклеофильность фенола, его концентрация, а также сила используемой в качестве катализатора кислоты. Показано, что, варьируя эти условия, можно целенаправленно осуществлять синтез 2-арилпирролидинов, производных биспиррола и диарилбутанов. Осуществлён синтез фармакозначимых производных пирролидина, несущих во втором положении гетероциклического кольца фрагмент фенола. https://elibrary.ru/item.asp?id=35284791 https://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070428018090117 https://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070363218070101 https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs10593-018-2362-3.pdf https://link.springer.com/article/10.1007/s00706-017-2052-3 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00706-017-2049-y https://link.springer.com/article/10.1134/S1070363218010097 https://link.springer.com/article/10.1134%2FS1070363218090062

Публикации

1. А.В. Богданов, И.Ф. Зарипова, А.Д. Волошина, А.С. Стробыкина, Н.В. Кулик, С.В. Бухаров, Ю.К. Воронина, А.Р. Хаматгалимов, В.Ф. Миронов Synthesis and antimicrobial activity evaluation of some novel water-soluble isatin-3-acylhydrazones Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly, Vol. 149, No. 1, P. 111-117 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s00706-017-2049-y

2. А.В.Богданов, И.Ф. Зарипова, А.Д. Волошина, А.С. Стробыкина, Н.В. Кулик, С.В. Бухаров, В.Ф. Миронов Isatin Derivatives Containing Sterically Hindered Phenolic Fragment and Water-Soluble Acyl Hydrazones on Their Basis: Synthesis and Antimicrobial Activity Russian Journal of General Chemistry, Vol. 88, No.1, P. 57-67 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1070363218010097

3. Б.Ф.Гарифуллин, Р.Р. Шарипова, А.Д. Волошина, М.А. Кравченко, В.Е. Катаев Synthesis and Antitubercular and Antibacterial Activities of Triethylammonium 2-Acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-D-glucopyranosyl Decyl Phosphate Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 54, No. 9, P. 1333-1336 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1070428018090117

4. Бурилова Е.А., Паширова Т.Н., Лукащенко С.С., Сапунова А.С., Волошина А.Д., Жильцова Е.П., Кампос Дж.Р., Соуто Э.Б., Захарова Л.Я. Synthesis, biological evaluation and structure-activity relationships of self-assembled and solubilization properties of amphiphilic quaternary ammonium derivatives of quinuclidine Journal of Molecular Liquids, Том 272, стр. 722-730. (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.molliq.2018.10.008

5. Вагапова Л.И., Садыкова Ю.М., Махрус Е.М., Бурилов А.Р., Елтаев А.С., Кудияр Т.А., Пудовик М.А. Synthesis and Some Reactions of New Acetals Containing Aminoethylenephosphoryl Fragment Russian Journal of General Chemistry, Том 88, номер 1, стр. 147-150 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1070363218010267

6. Выштакалюк А.Б., Семенов В.Э, Судаков И.А., Бушмелева К.Н., Гумарова Л.Ф., Парфенов А.А., Назаров Н.Г., Галяметдинова И.В., Зобов В.В.. Производные ксимедона с биогенными кислотами. Антиоксидантные свойства производного ксимедона с L-аскорбиновой кислотой Известия Академии Наук.Серия химическаяRussian Chemical Bulletin, 2018. – N 4. - pp. 705-711 2018. – Vol. 67. - N 4. - pp. 705-711 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s11172-018-2126-3

7. Выштакалюк А.Б.,Назаров Н.Г.,Семенов В.Э., Галяметдинова И.В., Диабанкана Р.Г.К., Порфирьев А.Г., Зобов В.В., Recovery of liver damaged by CCl4 under treatment by conjugate of drug Xymedon with L-ascorbic acid International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2018. – Vol. 9. – N 10. – P. 4117-4126 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/mus.25263

8. Выштакалюк А.Б.,Парфенов А.А.,Назаров Н.Г., Гумарова Л.Ф., Черепнев Г.В., Галяметдинова И.В., Зобов В.В., Семенов В.Э. Hepato-, nephro- and pancreatoprotective effect of derivatives of drug Xymedon with biogenic acids under toxic influence of carbon tetrachloride in rats BioNanoScience, 2018. – Vol. 8. – N3. - pp. 845-858 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s12668-018-0526-3

9. Гибадуллина Э.М., Каюпов А.Р., Пудовик М. А., Бурилов А. Р. Phosphorylation of Oxyethylated Calix[4]resorcinols with Phosphorous Acid Amides Russian Journal of General Chemistry, Том 88, номер 1, стр. 143-146 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1070363218010255

10. Д.А.Татаринов, Н.В. Терехова, А.Д. Волошина, А.С. Сапунова, А.П. Любина, В.Ф. Миронов Synthesis and Antimicrobial Activity of New Dialkyl(diaryl)-2-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)-2-(phenylethenyl)pentylphosphonium Salts Russian Journal of General Chemistry, Vol. 88, No. 9, P. 1800-1805 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1070363218090062

11. Е.А. Чугунова, Н.И. Акылбеков, Е.М. Махрус, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.В. Зобов, А.Г. Стрельник, Т.П. Герасимова, А.Б. Добрынин, А.Р. Бурилов Synthesis and study of antimicrobial activity of quaternary ammonium benzofuroxan salts Monatshefte für Chemie - Chemical Monthly, Vol. 149, No. 1, P. 119-126 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s00706-017-2052-3

12. Кибардина Л.К., Трифонов А.В., Иванова Ю.И., Пудовик М.А., Пудовик Е.М., Бурилов А.Р. Azomethines Based on Pyridoxal-Derived Aromatic Aldehydes Russian Journal of General Chemistry, Том 88, номер 1, стр. 41-47 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1070363218010073

13. Латыпов Ш.К., Кондрашова С.А., Галяметдинова И.В., Семенов В.Э., Резник В.С. Hydrogen's isotopic exchange reaction in the C‐methyl sides in the medicinal agent xymedon: NMR spectroscopy and ab initio calculations J. of Physical Organic Chemistry, Vol. 31. – Issue 5. – e3804 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/poc.3804

14. М.М. Шулаева, М.А. Кравченко, В.Э. Семенов Synthesis and antimycobacterial activity of pyridinium compounds with sulfonylacetamide substituent in N-alkyl chain Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 54, No.9, P. 868-874 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s10593-018-2362-3

15. Мухаметшина А., Петров А., Федоренко С., Петров К., Низамеев И., Мустафина А., Синяшин О. Luminescent nanoparticles for rapid monitoring of endogenous acetylcholine release in mice atria Luminescence, Том 33, номер 3, 588-593 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1002/bio.3450

16. Мухаметшина А.Р., Федоренко С.В., Петров А.М., Закирзянова Г.Ф., Петров К.А., Нуруллин Л.Ф., Низамеев И.Р., Мустафина А.Р., Синяшин О.Г. Targeted Nanoparticles for Selective Marking of Neuromuscular Junctions and ex Vivo Monitoring of Endogenous Acetylcholine Hydrolysis ACS Applied Materials and Interfaces, Том 10, номер 17, стр. 14948-14955 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1021/acsami.8b04471

17. О.В. Андреева, В.Е. Катаев Isoniazid Conjugates with D-Arabinofuranose Russian Journal of General Chemistry, Vol. 88, No. 7, P. 1411-1417 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1134/S1070363218070101

18. Паширова Т.Н.,Браики А., Зуева И.В., Петров К.А., Бабаев В.М., Бурилова Е.А., Самаркина Д.А., Ризванов И.Х., Соуто Э.Б., Джин Л., Ренард П.-Ю., Массон П., Захарова Л.Я., Синяшин О.Г. Combination delivery of two oxime-loaded lipid nanoparticles: Time-dependent additive action for prolonged rat brain protection Journal of Controlled Release, Том 290, стр. 102-111. (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2018.10.010

19. Петров К., Зуева И., Ковязина И, Седов И., Лушекина С., Харламова А., Ленина О., Кошкин С., Штырлин Ю, Никольский Е., Массон П. C-547, a 6-methyluracil derivative with long-lasting binding and rebinding on acetylcholinesterase: Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies Neuropharmacology, Том 131, стр. 304-315. (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.12.034

20. Петров К.А., Харламова А.Д., Ленина О.А., Нуртдинов А.Р., Ситдикова М.Э., Ильин В.И., Зуева И.В., Никольский Е.Е. Specific inhibition of acetylcholinesterase as an approach to decrease muscarinic side effects during myasthenia gravis treatment. Sci Rep., Том 8, стр. 340-350. (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1038/s41598-017-18307-9

21. Повышева Т., Сабирова С., Шашин М.С., Галяметдинова И.В., Семенов В., Челышев Ю. Pyrimidine derivative ameliorates spinal cord injury via anti-apoptotic, anti-inflammatory, and antioxidant effects and by regulating Rho GTPases BioNanoScience, - (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s12668-018-0570-z

22. Р.Р. Шарипова,О.В. Андреева, Б.Ф. Гарифуллин, И.Ю. Стробыкина, А.С. Стробыкина, А.Д. Волошина, М.А. Кравченко,В.Е. Катаев Synthesis and antimicrobial and antituberculosis activity of the first conjugates of the diterpenoid isosteviol and D-arabinofuranose Chemistry of Natural Compounds, Vol. 54, No. 1, P. 92-97 (год публикации - 2018) https://doi.org/10.1007/s10600-018-2267-5

23. - Ректор КФУ открыл работу конференции грантодержателей РНФ Медиапортал КФУ, - (год публикации - )

24. - Российские ученые создали лекарство от мышечной слабости Новости, пресса РАН, - (год публикации - )

25. - Заглянуть за горизонт Пресс-центр ФИЦ КазНЦ РАН, - (год публикации - )

26. - фосфорорганическая химия Вести RU. Программа "Наука", - (год публикации - )

27. - В России создали лекарство от мышечной слабости ХИМРАР, - (год публикации - )

Возможность практического использования результатов
В рамках выполнения исследований по направлению «Синаптическая холинэстераза как мишень для новых лекарственных препаратов, предназначенных для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы» в 2014-2018 году найдены высокоспецифичные ингибиторы АХЭ с соотношением констант ингибирования БуХЭ/АХЭ до 1 000 000 раз, что позволяет позиционировать данную группу соединений в качестве наиболее селективных из известных в мире ингибиторов АХЭ. Для доклинических испытаний предложены ингибиторы АХЭ, которые перспективны в качестве средств патогенетической терапии болезни Альцгеймера. На основе найденных соединений-лидеров будут разработаны высокоэффективные лекарственные препараты для лечения болезни Альцгеймера и состояний патологической мышечной слабости В результате исследований по направлению 2 «Создание отечественных нейро- и гепатопротекторов на основе молекулярно-фармакологического анализа «структура-активность» и изучения механизмов действия новых производных пиримидина и лекарственного средства Ксимедон» гепатопротекторных и нейропротекторных свойств ряда новых производных 1-(2-оксиэтил)-4,6-диметил-2-оксопиримидина - действующего начала отечественного регенеративного средства Ксимедон, обнаружены соединения-лидеры, которые предложены для дальнейших в качестве лекарственных средств для стимулирования нейро- и гепаторегенерации и сдерживания нейродегенерации. Как показали проведенные в рамках программы исследования, эти соединения, а также их конъюгаты с L-аскорбиновой и пара-аминобензойной кислотой оказывают стимулирующее влияние на восстановление двигательной функции животных после травмы спинного мозга, эффективно сохраняют серое и белое вещество спинного мозга, оказывают выраженное антиапоптозное, антиоксидантное, цитопротекторное и противовоспалительное действие. В результате нами впервые полученны и исследованны соединения, которые по своей способности сдерживать нейродегенеративные явления могут быть рекомендованы для дальнейшего продвижения в качестве препаратов нейропротекторного действия. Кроме того, доклиническое исследование хронической и острой токсичности конъюгата 1-(2-оксиэтил)-4,6-диметил-2-оксопиримидина с L-аскорбиновой кислотой показало, что данный коньюгат относится к 3-му классу малотоксичных лекарственных препаратов и к VI классу относительно безвредных лекарственных веществ, не проявляя при этом иммунотоксических свойств. Таким образом, данный препарат по эффективности гепаторегенерации и гепатопротекции может быть рекомендован для изучения в качестве потенциального гепатопротектора. В течение 2015-2018 г.г. по направлению "Создание новых классов антимикробных агентов" было синтезировано 370 неизвестных ранее соединений, среди которых были выявлены соединения-лидеры, в разы превосходящие по активности лекарственные препараты, находящиеся на фармакологическом рынке РФ. Соединения-лидеры, относящиеся к ониевым производным 1,3-бис(алкил)-6-метилурацилов, 1,3-бис(алкил)-хиназолин-2,4-дионов, 1,3-бис(алкил)-аллоксазинов, были протестированы в отношении клинических изолятов, выделенных от больных инфекционными заболеваниями, в результате чего показано, что в концентрации 0.2-0.5 мкг/мл они проявляют бактерицидное действие в отношении бактерий, резистентных к таким антибиотикам, как амоксициллин и ципрофлоксацин. Более того, нами установлен уникальный специфический механизм антимикробного действия этих соединений-лидеров: они проникают в цитоплазму клеток бактерий, не повреждая клеточную стенку и цитоплазматическую мембрану, и воздействуют на рибосомы, нарушая синтез белков и ингибируя ферментативные системы дыхательной цепи и энергообмена микроорганизмов. Таким образом, в нашем распоряжении имеется несколько весьма перспективных соединений-лидеров с известным механизмом действия, в том числе на бактерии, резистентные к современным лекарственным препаратам, которые можно выдвигать на следующий этап разработки новых высокоэффективных терапевтических агентов – изучение их активности в отношении животных, экспериментально зараженных штаммами резистентных бактерий.