Дизайн новых адамантан-содержащих ингибиторов ферментов репарации ДНК, способных повышать эффективность химиотерапевтических агентов в отношении мультиформной глиобластомы.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-73-00051

НазваниеДизайн новых адамантан-содержащих ингибиторов ферментов репарации ДНК, способных повышать эффективность химиотерапевтических агентов в отношении мультиформной глиобластомы.

Руководитель Пономарев Константин Юрьевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №40 - Конкурс 2019 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова адамантаны, терпеноиды, глиобластома, ингибиторы ферментов репарации ДНК

Код ГРНТИ31.23.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Представленный проект нацелен на поиск и изучение новых ингибиторов ферментов репарации, обладающих синергетическим (потенцирующим) эффектом c известными химиотерапевтическими препаратами, используемых для лечения глиобластомы, а также проверку эффективности указанных «химиотерапевтических коктейлей» с использованием современных in vitro моделей. В ходе данного проекта будут разработаны подходы и осуществлен синтез библиотек новых производных на основе доступных соединений адамантанового ряда. Будут получены соединения, включающие в остов адамантановый и терпеновые структурные блоки, соединенные линкерами различного строения. Для синтезированных библиотек будет проведен скрининг ингибиторной активности в отношении очищенных рекомбинантных ферментов Tdp1, определение величины IC50 (концентрация ингибитора, при которой активность фермента снижена наполовину) с использованием разработанных ранее флуоресцентных методов в режиме реального времени. Цитотоксические свойства агентов, проявившие активность в отношении фермента репарации Tdp1 в микромолярных концентрациях и ниже будут в дальнейшем изучены в отношении разных раковых линиях клеток. Для соединений, проявивших способность эффективно ингибировать фермент и не проявивших значительной токсичности in vitro планируется проведение исследований по выявлению синергетических свойств при одновременном воздействии известных алкилирующих агентов с полученными нами ингибиторами фермента TDP1. Научная значимость и актуальность поставленной в проекте проблемы обусловлена тем, что глиобластома является трудно поддающейся лечению злокачественной опухолью, и любое улучшение в терапии глиобластом является социально значимым. Впервые будут исследованы синергетические эффекты новых ингибиторов Tdp1 с алкилирующими химиотерапевтическими препаратами (темозоломидом и ломустином), используемыми при лечении глиобластомы. Будет исследовано влияние «химиотерапевтических коктейлей», состоящих из экспериментальных и уже применяющихся в клинике ингибиторов фермента репарации PARP1 и описанных нами ингибиторов Tdp1, а также темозоломида (или ломустина), на цитотоксичность последнего в отношении перевиваемых культур клеток глиобластомы.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Ковалева К.С., Пономарев К.Ю., Яровая О.И., Олешко О.А., Черезис С.А., Мамонтова Е.Н., Захаренко А.А., Захарова О.Н.,Лаврик О.И., Покровский А.Г., Салахутдинов Н.Ф. Dehydroabietylamine Bisureas as New TDP1 Inhibitors Increasing Temozolomide and Lomustine Efficacy against Glioblastoma Multiforme сборник тезисов 18th Asian Chemical Congress (18th ACC) and the 20th General Assembly of the Federation of Asian Chemical Societies (FACS) (год публикации - 2019)

2. Ксения Ковалева, Ольга Олешко, Ольга Яровая, Сергей Чересиз, Александра Захаренко, Константин Пономарев, Ольга Лаврик, Нариман Салахутдинов Inhibition of the DNA Repair Enzyme TDP1 by the Resin Acid Derivatives as a New Way to Increase the Efficiency of Glioblastoma Chemotherapy AIP Conference Proceedings (год публикации - 2021)

3. О. И. Яровая, К. С. Ковалева, О. А. Олешко, С. В. Чересиз, А. Л. Захаренко, В. Ю. Глазачева, К. Ю. Пономарев, О. И. Лаврик, Н. Ф. Салахутдинов ИНГИБИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТА РЕПАРАЦИИ TDP1 ПРОИЗВОДНЫМИ СМОЛЯНЫХ КИСЛОТ КАК НОВЫЙ СПОСОБ УВЕЛИЧЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ ГЛИОБЛАСТОМЫ Международная научная конференция "Актуальные вопросы органической химии и биотехнологии" (18–21 ноября 2020 года, Екатеринбург, Россия) Материалы очных докладов Международной научной конференции, том 1, стр 176-177 (год публикации - 2020)

4. Ковалева K.С., Яровая О.И., Пономарев К.Ю., Чересиз С.В., Азимирад А., Чернышова И.А., Захаренко А.Л., Конев В.Н., Хлебникова Т.Б., Можайцев Е.С., Суслов Е.В., Нилов Д.М., Сведас В., Покровский А.Г., Лаврик О.И., Салахутдинов Н.Ф. Design, Synthesis, and Molecular Docking Study of New Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (TDP1) Inhibitors Combining Resin Acids and Adamantane Moieties Pharmaceuticals, Pharmaceuticals 2021, 14, 422 (год публикации - 2021)
10.3390/ph14050422

Публикации