Пространственно затруднённые нитроксильные радикалы. Синтез и применение

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-13-00235

НазваниеПространственно затруднённые нитроксильные радикалы. Синтез и применение

Руководитель Григорьев Игорь Алексеевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова нитроксильные радикалы, спиновые метки, магнитно-резонансная томография (МРТ), антиоксиданты, активные формы кислорода (АФК), СОД-миметики, нитроны, контрастирующие агенты, ESSEM, PELDOR

Код ГРНТИ31.21.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Нитроксильные радикалы – наиболее распространённый класс стабильных органических радикалов, нашедший множество применений в различных областях науки и техники. Важнейшей областью применения этих соединений в биологии является метод спиновых меток, в котором маленькие парамагнитные молекулы нитроксильных радикалов используются для исследования строения и свойств сложных молекулярных систем и механизмов жизненно-важных биохимических процессов. Благодаря развитию технологий ЭПР и технологий направленного введения спиновой метки в биомолекулы, этот метод стал всё чаще применяться, например, для исследования строения некристаллизующихся белков и их комплексов. Эта уникальная информация позволяет учёным приблизиться к пониманию того, как функционируют биомолекулы. Другие биологические применения нитроксильных радикалов связаны с их способностью вступать в окислительно-восстановительные реакции с некоторыми компонентами живых систем, например, с природными антиоксидантами или со свободными короткоживущими радикалами и активными метаболитами кислорода (АФК), определяющими окислительно-восстановительный баланс (статус). Нарушение последнего (окислительный стресс) связывают с возникновением и развитием различных заболеваний. Использование нитроксильных радикалов в качестве контрастирующих агентов или молекулярных зондов в ЯМР- или ЭПР-томографических исследованиях позволяет визуализировать ткани с аномальным окислительно-восстановительным статусом (опухоли, воспаления, области с нарушенным кровообращением). С другой стороны, способность нитроксильных радикалов активно реагировать со свободными радикалами и др. АФК давно пытаются использовать для борьбы с окислительным стрессом и связанными с ним заболеваниями. Развитию всех указанных выше областей применения мешает слишком быстрое химическое восстановление нитроксильных радикалов аскорбиновой кислотой и ферментативными системами живых клеток. Наиболее эффективным способом преодоления этого недостатка является введение нескольких объёмных (бóльших, чем метильная группа) заместителей в окружение нитроксильной группы. Показано, что такая модификация существенным образом увеличивает устойчивость нитроксильных радикалов к действию биогенных антиоксидантов. Известные на сегодняшний день методы синтеза таких пространственно затруднённых нитроксильных радикалов сложны и трудоёмки, что является главным фактором, ограничивающим их применение. Проект направлен на разработку новых удобных методов синтеза пространственно затруднённых нитроксильных радикалов и создание на их основе устойчивых к восстановлению спиновых меток и зондов, эффективных контрастирующих агентов для МРТ и медицинских препаратов. Для синтеза пространственно затруднённых нитроксильных радикалов пирролидинового ряда, обладающих наиболее высокой устойчивостью к восстановлению, авторы намерены использовать недавно разработанный ими новый удобный и легко масштабируемый метод синтеза, основанный на одностадийном построении замещённых пирролидинов через трёхкомпонентный домино процесс с участием аминокислот, кетонов и активированных алкенов. Авторы полагают, что, наряду с их другими оригинальными разработками, этот метод сделает новые нитроксильные радикалы легкодоступными соединениями и откроет путь к их широкому применению. Новые радикалы авторы предлагают использовать для синтеза высокоустойчивых спиновых меток и зондов, пригодных для проведения исследований непосредственно внутри живых клеток. Они также позволят получить специфически ориентированные гидроксиламиновые спиновые зонды для исследования внутриклеточных процессов с участием свободных радикалов. Другое направление исследований будет направлено на синтез многоспиновых макромолекулярных контрастирующих агентов для МРТ на основе спин-меченных биополимеров, например, декстрана и альбумина или на других наноразмерных носителях. В этой работе будет использован новый разработанный участниками проекта метод селективного ацилирования человеческого сывороточного альбумина по нескольким остаткам лизина с помощью предварительно модифицированного по аминогруппе тиолактона гомоцистеина. Известно, что модифицированные альбумины накапливаются в опухолях, и эту особенность можно использовать для их визуализации. Авторы полагают, что устойчивые в живых системах нитроксильные радикалы будут более эффективными антиоксидантами, поскольку скорость их взаимодействия с восстановителями в составе клетки резко уменьшится, а скорость реакции с супероксидным радикалом и другими активными формами кислорода не претерпит больших изменений. Авторы намерены синтезировать производные пространственно затруднённых нитроксильных радикалов, способные селективно накапливаться в митохондриях, которые являются основным источником супероксидного радикала в эукариотических клетках. Будет исследована биологическая активность полученных радикалов на моделях заболеваний, связанных с окислительным стрессом, а также возможность применения соответствующих гидроксиламинов и ацетоксиаминов для исследования внутриклеточных процессов с участием свободных радикалов и других активных метаболитов кислорода (АФК). Авторы полагают, что успешное осуществление проекта придаст новый импульс развитию современных методов исследования биологических систем, будет способствовать появлению эффективных методов диагностики и терапии социально значимых заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Хорошунова Ю.В., Морозов Д.А., Таратайко А.И., Гладких П.Д., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Synthesis of 1-azaspiro[4.4]nonan-1-oxyls via intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition Beilstein J. Org. Chem, Beilstein J. Org. Chem. 2019, 15, 2036–2042 (год публикации - 2019)
10.3762/bjoc.15.200

2. Голубевва Е.Н., Чумакова Н.А., Кузин С.В., Григорьев И.А., Калай Т., Короткевич А.А., Богородский С.Е., Кротова Л.И., Попов В.К., Лунин В.В. Paramagnetic Bioactives Encapsulated in Poly(D,L-lactide) Microparticules: Spatial Distribution and In Vitro Release Kinetics The Journal of Supercritical Fluids (год публикации - 2020)

3. Добрынин С., Куцейкин С., Морозов Д., Крумкачёва О., Спицина А., Сильников В., Ангеловски Г., Боуман М., Кирилюк И., Чубаров А. Synthesis and in vitro phantom MRI studies of Human serum albumin labelled with nitroxides as a potential contrast agents for MRI Molecules (год публикации - 2020)

4. Журко И.Ф., Добрынин С.А., Городецкий А.А., Глазачев Ю.И., Гатилов Ю.В., Черняк Е.И., Багрянская Е.Г., Кирилюк И.А. 2-Butyl-2-tert-butyl-2,2-diethylpyrrolidine-1-oxyls: Synthesis and properties Molecules (год публикации - 2020)

5. Хорошунова Ю.В., Морозов Д.А.,Таратайко А.И., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Синтез конформационно жестких спиновых меток на основе нитроксильных радикалов ряда пирролидина Сборник докладов Пятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии. МОБИ-ХимФарма-2019» / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : Издательство «Перо», 2019. – 261 с., Сборник докладов Пятой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и биологические аспекты химии, фармацевтики и фармакологии» / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : Издательство «Перо», 2019. – с.103 (год публикации - 2019)

6. Добрынин С.А., Гатилов Ю.В., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Multicomponent domino reaction as a key step on the pyrrolidine nitroxide synthesis The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P.18 (год публикации - 2019)

7. Хорошунова Ю.В., Морозов Д.А., Таратайко А.И., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. Conformationally rigid pyrrolidine nitroxides: synthesis and transformations The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P.19 (год публикации - 2019)

8. Журко И.Ф., Добрынин С.А., Глазачев Ю.И., Комаров Д.А., Бобко А.А., Кирилюк И.А. Cyclic nitroxides with tert-butyl group at alpha-carbon The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P.55 (год публикации - 2019)

9. Таратайко А.И., Добрынин С.А., Зайцева Е.В., Кирилюк И.А. 2-Functionalized sterically shielded pyrrolidine nitroxides The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, P. 56 (год публикации - 2019)

10. Морозов Д.А., Добрынин С.А., Глазачев Ю.И., Кирилюк И.А. 2,2,5,5-tetraethyl substituted pyrroline nitroxides: synthesis and transformations The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan, Book of Abstracts of The 13th Japanese-Russian International Workshop on Ope Shell Compounds and Molecular Spin Devices, November 10-13, 2019, Awaji Island, Hyogo, Japan (год публикации - 2019)

11. Журко И.Ф., Добрынин С.А., Городецкий А.А., Глазачев Ю.И., Рыбалова Т.В., Черняк Е.И., Асанбаева Н.А., Багрянская Е.Г., Кирилюк И.А. 2-Butyl-2-tert-butyl-5,5-diethylpyrrolidine-1-oxyls: Synthesis and Properties Molecules (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25040845

12. Добрынин С.А., Куцейкин С.С., Морозов Д.А., Крумкачева О.А., Спицина А.С., Гатилов Ю.В., Сильников В.Н., Ангеловски Г., Боуман М.К., Кирилюк И.А., Чубаров А.С. Human Serum Albumin Labelled with Sterically-Hindered Nitroxides as Potential MRI Contrast Agents Molecules (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25071709

13. Голубева Е.Н., Чумакова Н.А., Кузин С.В., Григорьев И.А., Калай Т., Короткевич А.А., Богородский С.Е., Кротова Л.И., Попов В.К., Лунин В.В. Paramagnetic bioactives encapsulated in poly(D,L-lactide) microparticules: Spatial distribution and in vitro release kinetics The Journal of Supercritical Fluids (год публикации - 2020)
10.1016/j.supflu.2019.104748

14. Полиенко Ю.Ф., Куприкова Н.М., Пархоменко Д.А., Гатилов Ю.В., Черняк Е.И., Кирилюк И.А. Synthesis of 2,5-Bis(spirocyclohexane)-Substituted Nitroxides: New Spin Labeling Agents Tetrahedron (год публикации - 2020)

15. Чумакова Н.А., Голубева Е.Н., Кузин С.В., Иванова Т.А., Григорьев И.А., Костюк С.В., Мельников М.Я. New insight to the mechanism of drug release from poly(D,L- lactide) film by electron paramagnetic resonance Polymers (год публикации - 2020)

16. Журко И.Ф., Глазачев Ю.И., Еделева М.В., Кирилюк И.А. Пространственно затрудненные рН-чувствительные спиновые зонды для применения в биофизике: синтез и свойства V Международная научно-практическая конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), KN-8 (год публикации - 2021)

17. Морозов Д.А., Полиенко Ю.Ф., Журко И.Ф., Добрынин С.А., Хорошунова Ю.В., Трофимов Д.Г., Пархоменко Д.А., Глазачев Ю.И., Багрянская Е.Г., Кирилюк И.А. Highly stable nitroxide spin labels for biophysical research V Международная научно-практическая конференция «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (MOSM 2021), KN-9 (год публикации - 2021)

Публикации