КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 19-13-00040
НазваниеНовые ингибиторы тирозил-ДНК-фосфодиэстераз, ферментов системы репарации ДНК, для противоопухолевой терапии
Руководитель Волчо Константин Петрович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл
Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые слова Противоопухолевая активность, система репарации ДНК, тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 1, тирозил-ДНК-фосфодиэстераза 2, топоизомераза 1, ингибитор, усниновая кислота, холевые кислоты, берберин, синтетические модификации, компьютерное моделирование
Код ГРНТИ31.23.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Поиск ингибиторов ферментов системы репарации ДНК относится к перспективным направлениям современной фармакологии и является одним из путей увеличения эффективности терапии онкологических заболеваний, особенно для борьбы с лекарственно-устойчивыми опухолями. Перспективными мишенями для лечения онкологических заболеваний являются фосфодиэстеразы Tdp1 и Tdp2, которые играют ключевую роль в удалении повреждений ДНК, образующихся при ингибировании топоизомеразы 1 или 2, соответственно, клинически важными противоопухолевыми препаратами (иринотекан, топотекан, этопозид, доксорубицин), а также задействованы в удалении повреждений ДНК, вызванных другими противоопухолевыми препаратами.
Ранее нами был обнаружен целый ряд новых ингибиторов Tdp1, большинство из которых, однако, требует дальнейшей разработки и оптимизации. Важно, что нами впервые в мировой практике была продемонстрирована способность ингибитора Tdp1 значительно усиливать противоопухолевый и анти-метастатический эффект топотекана in vivo.
Крайне немногочисленные известные ингибиторы Tdp2 обладают или весьма умеренной активностью, или неудовлетворительными фармакокинетическими характеристиками, что делает необходимым поиск ингибиторов новых структурных типов. Недавно обнаруженная способность Tdp1 и Tdp2 брать на себя функции друг друга делает высокоперспективным или совместное применение селективных ингибиторов этих двух ферментов, или создание агентов, способных одновременно ингибировать Tdp1 и Tdp2. Следует отметить значительные различия в строении активных центров ферментов Tdp1 и Tdp2, что делает вторую задачу очень сложной.
Целью проекта является создание новых ингибиторов ферментов репарации ДНК Tdp1 и Tdp2 направленной трансформацией природных соединений различных структурных типов. Направления химических превращений будут определяться на основе ранее полученных нами результатов с широким привлечением молекулярного моделирования. В качестве базовых соединений для создания новых ингибиторов будут использованы и уже рассматривающиеся производные усниновой и холевых кислот и монотерпеноидов, и, впервые в мировой практике, производные берберина. Для выбранных типов ингибиторов будет рассмотрена возможность применения их и для ингибирования топоизомеразы 1, что может позволить найти эффективные препараты для противоопухолевой монотерапии.
Научная новизна исследований заключается, прежде всего, в рациональном дизайне новых эффективных ингибиторов фосфодиэстераз Tdp1 и Tdp2 и поиске подходов к созданию высокоэффективных бинарных ингибиторов этих ферментов. Кроме того, разрабатываемые в ходе реализации проекта подходы к направленной функционализации различных типов природных веществ будут иметь и самостоятельное научное значение.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Чепанова А.А., Можайцев Е.С., Мункуев А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Захаренко А.Л., Пател Дж., Айне-Тора Д.М., Рейниссон Й., Лёнг И.К.Х., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
The Development of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors. Combination of Monoterpene and Adamantine Moieties via Amide or Thioamide Bridges
Applied Sciences, Т. 9, статья 2767 (год публикации - 2019)
10.3390/app9132767
2.
Филимонов А.С., Чепанова А.А., Лузина О.А., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Купрюшкин М.С., Колатаев А.В., Хачатрян Д.С., Пател Дж., Лёнг И.К., Чанг Р., Айне-Тора Д.М.,Рейниссон Й., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
New Hydrazinothiazole Derivatives of Usnic Acid as Potent Tdp1 Inhibitors
Molecules, 24, 3711 (год публикации - 2019)
10.3390/molecules24203711
3.
Хоменко Т.М. Захаренко А.Л., Чепанова А.А., Ильина Е.С., Захарова О.Д., Каледин В.И., Николин В.П., Попова Н.А., Корчагина Д.В., Рейниссон Й., Чанд Р., Айине-Тора Д.М., Пател Дж., Люнг И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
Promising New Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp 1) Combining 4-Arylcoumarin and Monoterpenoid Moieties as Components of Complex Antitumor Therapy
International Journal o f Molecular Sciences, 2020, V. 21, Art. 126 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21010126
4.
Ильина И.В., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Сидоренко А.Ю., Ли-Жуланов Н.С., Корчагина Д.В., Чанд Р., Айин-Тора Д.М., Чепанова А.А., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Рейниссон Й., Малахова А.А., Медведев С.П., Закян С.М., Волчо К.П., и др.
Design, Synthesis, and Biological Investigation of Novel Classes of 3-Carene-Derived Potent Inhibitors of TDP1
Molecules, V. 25, Art. 3496; (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25153496
5.
Гладкова Е.Д., Нечепуренко И.В., Бредихин Р.А., Чепанова А.А., Захаренко А.Л., Лузина О.А., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Мамонтова Е.М., Анарбаев Р.О., Рейниссон Дж., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
The First Berberine-Based Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (Tdp1), an Important DNA Repair Enzyme
International Journal of Molecular Sciences, V. 21, Art. 7162; (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21197162
6.
Саломатина О.В., Попадюк И.И., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Чепанова А.А., Дырхеева Н.С., Комарова Н.И., Рейниссон Й., Анарбаев Р.О., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И., Волчо К.П.
Deoxycholic acid as a molecular scaffold for tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibition: a synthesis, structure-activity relationship and molecular modeling study
Steroids, Steroids 165 (2021) 108771 (год публикации - 2020)
10.1016/j.steroids.2020.108771
7.
Мункуев А.А., Можайцев Е.С., Чепанова А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Рейниссон Я., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
Novel Tdp1 Inhibitors Based on Adamantane Connected with Monoterpene Moieties via Heterocyclic Fragments
Molecules, Т. 26, 3128 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26113128
Публикации
1.
Чепанова А.А., Можайцев Е.С., Мункуев А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Захаренко А.Л., Пател Дж., Айне-Тора Д.М., Рейниссон Й., Лёнг И.К.Х., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
The Development of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors. Combination of Monoterpene and Adamantine Moieties via Amide or Thioamide Bridges
Applied Sciences, Т. 9, статья 2767 (год публикации - 2019)
10.3390/app9132767
2.
Филимонов А.С., Чепанова А.А., Лузина О.А., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Купрюшкин М.С., Колатаев А.В., Хачатрян Д.С., Пател Дж., Лёнг И.К., Чанг Р., Айне-Тора Д.М.,Рейниссон Й., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
New Hydrazinothiazole Derivatives of Usnic Acid as Potent Tdp1 Inhibitors
Molecules, 24, 3711 (год публикации - 2019)
10.3390/molecules24203711
3.
Хоменко Т.М. Захаренко А.Л., Чепанова А.А., Ильина Е.С., Захарова О.Д., Каледин В.И., Николин В.П., Попова Н.А., Корчагина Д.В., Рейниссон Й., Чанд Р., Айине-Тора Д.М., Пател Дж., Люнг И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
Promising New Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp 1) Combining 4-Arylcoumarin and Monoterpenoid Moieties as Components of Complex Antitumor Therapy
International Journal o f Molecular Sciences, 2020, V. 21, Art. 126 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21010126
4.
Ильина И.В., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Сидоренко А.Ю., Ли-Жуланов Н.С., Корчагина Д.В., Чанд Р., Айин-Тора Д.М., Чепанова А.А., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Рейниссон Й., Малахова А.А., Медведев С.П., Закян С.М., Волчо К.П., и др.
Design, Synthesis, and Biological Investigation of Novel Classes of 3-Carene-Derived Potent Inhibitors of TDP1
Molecules, V. 25, Art. 3496; (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25153496
5.
Гладкова Е.Д., Нечепуренко И.В., Бредихин Р.А., Чепанова А.А., Захаренко А.Л., Лузина О.А., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Мамонтова Е.М., Анарбаев Р.О., Рейниссон Дж., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
The First Berberine-Based Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (Tdp1), an Important DNA Repair Enzyme
International Journal of Molecular Sciences, V. 21, Art. 7162; (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21197162
6.
Саломатина О.В., Попадюк И.И., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Чепанова А.А., Дырхеева Н.С., Комарова Н.И., Рейниссон Й., Анарбаев Р.О., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И., Волчо К.П.
Deoxycholic acid as a molecular scaffold for tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibition: a synthesis, structure-activity relationship and molecular modeling study
Steroids, Steroids 165 (2021) 108771 (год публикации - 2020)
10.1016/j.steroids.2020.108771
7.
Мункуев А.А., Можайцев Е.С., Чепанова А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Рейниссон Я., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
Novel Tdp1 Inhibitors Based on Adamantane Connected with Monoterpene Moieties via Heterocyclic Fragments
Molecules, Т. 26, 3128 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26113128
Публикации
1.
Чепанова А.А., Можайцев Е.С., Мункуев А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Захаренко А.Л., Пател Дж., Айне-Тора Д.М., Рейниссон Й., Лёнг И.К.Х., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
The Development of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 Inhibitors. Combination of Monoterpene and Adamantine Moieties via Amide or Thioamide Bridges
Applied Sciences, Т. 9, статья 2767 (год публикации - 2019)
10.3390/app9132767
2.
Филимонов А.С., Чепанова А.А., Лузина О.А., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Купрюшкин М.С., Колатаев А.В., Хачатрян Д.С., Пател Дж., Лёнг И.К., Чанг Р., Айне-Тора Д.М.,Рейниссон Й., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
New Hydrazinothiazole Derivatives of Usnic Acid as Potent Tdp1 Inhibitors
Molecules, 24, 3711 (год публикации - 2019)
10.3390/molecules24203711
3.
Хоменко Т.М. Захаренко А.Л., Чепанова А.А., Ильина Е.С., Захарова О.Д., Каледин В.И., Николин В.П., Попова Н.А., Корчагина Д.В., Рейниссон Й., Чанд Р., Айине-Тора Д.М., Пател Дж., Люнг И., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
Promising New Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase I (Tdp 1) Combining 4-Arylcoumarin and Monoterpenoid Moieties as Components of Complex Antitumor Therapy
International Journal o f Molecular Sciences, 2020, V. 21, Art. 126 (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21010126
4.
Ильина И.В., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Сидоренко А.Ю., Ли-Жуланов Н.С., Корчагина Д.В., Чанд Р., Айин-Тора Д.М., Чепанова А.А., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Рейниссон Й., Малахова А.А., Медведев С.П., Закян С.М., Волчо К.П., и др.
Design, Synthesis, and Biological Investigation of Novel Classes of 3-Carene-Derived Potent Inhibitors of TDP1
Molecules, V. 25, Art. 3496; (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25153496
5.
Гладкова Е.Д., Нечепуренко И.В., Бредихин Р.А., Чепанова А.А., Захаренко А.Л., Лузина О.А., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Мамонтова Е.М., Анарбаев Р.О., Рейниссон Дж., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
The First Berberine-Based Inhibitors of Tyrosyl-DNA Phosphodiesterase 1 (Tdp1), an Important DNA Repair Enzyme
International Journal of Molecular Sciences, V. 21, Art. 7162; (год публикации - 2020)
10.3390/ijms21197162
6.
Саломатина О.В., Попадюк И.И., Захаренко А.Л., Захарова О.Д., Чепанова А.А., Дырхеева Н.С., Комарова Н.И., Рейниссон Й., Анарбаев Р.О., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И., Волчо К.П.
Deoxycholic acid as a molecular scaffold for tyrosyl-DNA phosphodiesterase 1 inhibition: a synthesis, structure-activity relationship and molecular modeling study
Steroids, Steroids 165 (2021) 108771 (год публикации - 2020)
10.1016/j.steroids.2020.108771
7.
Мункуев А.А., Можайцев Е.С., Чепанова А.А., Суслов Е.В., Корчагина Д.В., Захарова О.Д., Ильина Е.С., Дырхеева Н.С., Захаренко А.Л., Рейниссон Я., Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф., Лаврик О.И.
Novel Tdp1 Inhibitors Based on Adamantane Connected with Monoterpene Moieties via Heterocyclic Fragments
Molecules, Т. 26, 3128 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26113128