КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 18-74-10088
НазваниеКлинико-экспериментальное исследование на овцах эффективности миорелаксантного полипептида аземиопсина и его аналогов
Руководитель Кудрявцев Денис Сергеевич, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва
Конкурс №30 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-209 - Биотехнология (в том числе бионанотехнология)
Ключевые слова миорелаксанты, хирургия, мышечные дистонии
Код ГРНТИ34.15.63
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Аземиопсин - линейный пептид из яда гадюки Azemiops feae является высокоаффинным и селективным ингибитором никотинового ацетилхолинового рецептора (нАхР) мышечного типа и может рассматриваться как потенциально применимый неполяризующий миорелаксант. Данный пептид не содержит дисульфидных связей, что облегчает его синтез и модификации в сравнении с другими нейротоксинами змей. В рамках Государственного контракта № 14.N08.12.1025 от 28 апреля 2015 «Доклинические исследования лекарственного средства для лечения мышечных дистоний на основе полипептида, блокирующего нервно-мышечную передачу» было проведено изучение доклинического профиля аземиопсина в отношении in vitro и in vivo эффективности, острой и хронической токсичности, фармакокинетики, аллергенной способности, иммунотоксичности и мутагенной активности. Пептид показал высокую эффективность релаксации мышц при внутримышечной инъекции мышам. Пептид не обладал иммунотоксическими, аллергенными или мутагенными свойствами. В целом, результаты показывают, что аземиопсин обладает хорошими лекарственными свойствами для применения в качестве местного миорелаксанта и по своим параметрам не уступает релаксантам, которые в настоящее время используются. Однако испытания на грызунах дают не вполне достаточную информацию о распределении молекул аземиопсина в мышечной ткани, а также о применимости данного миорелаксанта в различных хирургических операциях, требующих различных длительностей действия и скоростей выведения препарата. Всегда остается возможность того, что в реальной хирургической операции могут проявиться свойства, которые не были предсказаны по результатам доклинических испытаний.
В рамках предлагаемого проекта планируется выполнить поисковое исследование, включающее синтез нескольких (не менее двух) производных аземиопсина с целью улучшения его фармакокинетических и фармакодинамических свойств, характеристику их взаимодействия с мышечными нАхР млекопитающих in vitro, а также изучение миорелаксантной эффективности аземиопсина и его новых аналогов при хирургических операциях на отдельных представителях жвачных и/или нежвачных парнокопытных. Преимуществом работы с относительно крупными животными является их большее родство с человеком, возможность более тщательно, нежели в случае грызунов, оценить распределение и биодеградацию исследуемых молекул. Выполнение подобного проекта возможно только в рамках комбинированного исследования, включающего взаимодействие коллективов, владеющих биохимическими и ветеринарными подходами и способных вместе провести полный цикл работ от рационального конструирования новых производных аземиопсина, их синтеза и тестирования in vitro до выполнения испытаний на крупных животных с мониторингом различных биологических и биохимических показателей.
В предлагаемом проекте будет проведено исследование миорелаксанта пептидной природы. Это – принципиально новый тип препарата, поскольку применяемые в настоящее время в хирургии миорелаксанты являются низкомолекулярными соединениями. Они представляют собой ксенобиотики и обладают вследствие низкой специфичности целым рядом побочных эффектов. Эта же проблема существуют при использовании периферических миорелаксантов для лечения дистоний. Применяемый для лечения дистоний ботулотоксин не лишен существенных недостатков, включая высокую токсичность и вызываемую им дистрофию мускулатуры. Создание нового препарата на основе соединения пептидной природы позволит преодолеть недостатки существующих миорелаксантов. Предлагаемый проект позволит установить эффективность и способы применения аземиопсина при оперативных вмешательствах и в качестве местного миорелаксанта.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Лебедев Д.С. Крюкова Е.В. Иванов И.А. Егорова Н.С. Тимофеев Н.Д .; Спирова Е.Н. Туфанова Е.Ю .; Синявин А.Е. Кудрявцев Д.С. Кашеверов И.Е .; Зоуридакис, М; Кацарава, Р; Заврадашвили, N; Ягоршвили, я; Цартос, C; Цетлин В.И.
Oligoarginine Peptides, a New Family of Nicotinic Acetylcholine Receptor Inhibitors
MOLECULAR PHARMACOLOGY, Volume: 96 Issue: 5 Pages: 664-673 (год публикации - 2019)
10.1124/mol.119.117713
2.
Кудрявцев Д.С., Табакмахер В.М., Будылин Г.С., Егорова Н.С., Ефремов Р.Г., Иванов И.А., Белухина С.Ю., Егоров А.В., Кашеверов И.Е., Крюкова Е.В., Шелухина И.В., Ширшин Е.А., Жданова Н.Г., Жмак М.Н., Цетлин В.И
Complex approach for analysis of snake venom α-neurotoxins binding to HAP, the high-affinity peptide
Scientific reports, 10, 3861 (2020) (год публикации - 2020)
10.3390/biom10020283
3.
Акимов М.Г., Кудрявцев Д.С., Крюкова Е.В., Фомина-Агеева Е.В., Захаров С.С., Серебрякова О.Г., Лущекина С.В., Паликов В.А., Паликова Ю.А., Дьяченко, А.И. Кашеверов И.Е., Цетлин В.И., Безуглов В.В.
Arachidonoylcholine and Other Unsaturated Long-Chain Acylcholines Are Endogenous Modulators of the Acetylcholine Signaling System
Biomolecules, 10 (2) (год публикации - 2020)
10.3390/biom10020283
4.
Кудрявцев Д.С., Исаева А.С., Баркова Д.В., Спирова Е.Н., Мухутдинова Р.Р., Кашеверов И.Е. и Цетлин В.И.
Point Mutations of Nicotinic Receptor α1 Subunit Reveal New Molecular Features of G153S Slow-Channel Myasthenia
Molecules, 2021, 26(5), 1278 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26051278
5. Гондаренко Е.А., Антипова Н.В., Павлюков М.С., Шахпаронов М.И., Цетлин В.И., Кудрявцев Д.С. Исследование функциональной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на первичной клеточной линии глиобластомы XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, 2021 г., стр. 92 (год публикации - 2021)
6. Исаева А.С., Кудрявцев Д.С., Баркова Д.В., Спирова Е.Н., Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. Исследование особенностей никотиновых ацетилхолиновых рецепторов методами сайт-направленного мутагенеза и флуоресцентной детекции кальция XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, стр. 95 (год публикации - 2021)
7. Скрипка М.И., Сон Л.В., Кудрявцев Д.С., Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. Исследование синтетических лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов методом флуоресцентной детекции ионов кальция XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, стр. 167 (год публикации - 2021)
8. Гондаренко Е.А., Кудрявцев Д.С., Антипова Н.В. Исследование функциональной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на первичной клеточной линии глиобластомы Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021», [Электронный ресурс] – М.: МАКС Пресс, 2021 (год публикации - 2021)
9. Скрипка М.И., Кудрявцев Д.С. Низкомолекулярные и пептидные синтетические лиганды никотиновых рецепторов Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021», [Электронный ресурс] – М.: МАКС Пресс, 2021 (год публикации - 2021)
Публикации
1.
Лебедев Д.С. Крюкова Е.В. Иванов И.А. Егорова Н.С. Тимофеев Н.Д .; Спирова Е.Н. Туфанова Е.Ю .; Синявин А.Е. Кудрявцев Д.С. Кашеверов И.Е .; Зоуридакис, М; Кацарава, Р; Заврадашвили, N; Ягоршвили, я; Цартос, C; Цетлин В.И.
Oligoarginine Peptides, a New Family of Nicotinic Acetylcholine Receptor Inhibitors
MOLECULAR PHARMACOLOGY, Volume: 96 Issue: 5 Pages: 664-673 (год публикации - 2019)
10.1124/mol.119.117713
2.
Кудрявцев Д.С., Табакмахер В.М., Будылин Г.С., Егорова Н.С., Ефремов Р.Г., Иванов И.А., Белухина С.Ю., Егоров А.В., Кашеверов И.Е., Крюкова Е.В., Шелухина И.В., Ширшин Е.А., Жданова Н.Г., Жмак М.Н., Цетлин В.И
Complex approach for analysis of snake venom α-neurotoxins binding to HAP, the high-affinity peptide
Scientific reports, 10, 3861 (2020) (год публикации - 2020)
10.3390/biom10020283
3.
Акимов М.Г., Кудрявцев Д.С., Крюкова Е.В., Фомина-Агеева Е.В., Захаров С.С., Серебрякова О.Г., Лущекина С.В., Паликов В.А., Паликова Ю.А., Дьяченко, А.И. Кашеверов И.Е., Цетлин В.И., Безуглов В.В.
Arachidonoylcholine and Other Unsaturated Long-Chain Acylcholines Are Endogenous Modulators of the Acetylcholine Signaling System
Biomolecules, 10 (2) (год публикации - 2020)
10.3390/biom10020283
4.
Кудрявцев Д.С., Исаева А.С., Баркова Д.В., Спирова Е.Н., Мухутдинова Р.Р., Кашеверов И.Е. и Цетлин В.И.
Point Mutations of Nicotinic Receptor α1 Subunit Reveal New Molecular Features of G153S Slow-Channel Myasthenia
Molecules, 2021, 26(5), 1278 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26051278
5. Гондаренко Е.А., Антипова Н.В., Павлюков М.С., Шахпаронов М.И., Цетлин В.И., Кудрявцев Д.С. Исследование функциональной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на первичной клеточной линии глиобластомы XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, 2021 г., стр. 92 (год публикации - 2021)
6. Исаева А.С., Кудрявцев Д.С., Баркова Д.В., Спирова Е.Н., Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. Исследование особенностей никотиновых ацетилхолиновых рецепторов методами сайт-направленного мутагенеза и флуоресцентной детекции кальция XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, стр. 95 (год публикации - 2021)
7. Скрипка М.И., Сон Л.В., Кудрявцев Д.С., Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. Исследование синтетических лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов методом флуоресцентной детекции ионов кальция XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, стр. 167 (год публикации - 2021)
8. Гондаренко Е.А., Кудрявцев Д.С., Антипова Н.В. Исследование функциональной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на первичной клеточной линии глиобластомы Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021», [Электронный ресурс] – М.: МАКС Пресс, 2021 (год публикации - 2021)
9. Скрипка М.И., Кудрявцев Д.С. Низкомолекулярные и пептидные синтетические лиганды никотиновых рецепторов Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021», [Электронный ресурс] – М.: МАКС Пресс, 2021 (год публикации - 2021)
Публикации
1.
Лебедев Д.С. Крюкова Е.В. Иванов И.А. Егорова Н.С. Тимофеев Н.Д .; Спирова Е.Н. Туфанова Е.Ю .; Синявин А.Е. Кудрявцев Д.С. Кашеверов И.Е .; Зоуридакис, М; Кацарава, Р; Заврадашвили, N; Ягоршвили, я; Цартос, C; Цетлин В.И.
Oligoarginine Peptides, a New Family of Nicotinic Acetylcholine Receptor Inhibitors
MOLECULAR PHARMACOLOGY, Volume: 96 Issue: 5 Pages: 664-673 (год публикации - 2019)
10.1124/mol.119.117713
2.
Кудрявцев Д.С., Табакмахер В.М., Будылин Г.С., Егорова Н.С., Ефремов Р.Г., Иванов И.А., Белухина С.Ю., Егоров А.В., Кашеверов И.Е., Крюкова Е.В., Шелухина И.В., Ширшин Е.А., Жданова Н.Г., Жмак М.Н., Цетлин В.И
Complex approach for analysis of snake venom α-neurotoxins binding to HAP, the high-affinity peptide
Scientific reports, 10, 3861 (2020) (год публикации - 2020)
10.3390/biom10020283
3.
Акимов М.Г., Кудрявцев Д.С., Крюкова Е.В., Фомина-Агеева Е.В., Захаров С.С., Серебрякова О.Г., Лущекина С.В., Паликов В.А., Паликова Ю.А., Дьяченко, А.И. Кашеверов И.Е., Цетлин В.И., Безуглов В.В.
Arachidonoylcholine and Other Unsaturated Long-Chain Acylcholines Are Endogenous Modulators of the Acetylcholine Signaling System
Biomolecules, 10 (2) (год публикации - 2020)
10.3390/biom10020283
4.
Кудрявцев Д.С., Исаева А.С., Баркова Д.В., Спирова Е.Н., Мухутдинова Р.Р., Кашеверов И.Е. и Цетлин В.И.
Point Mutations of Nicotinic Receptor α1 Subunit Reveal New Molecular Features of G153S Slow-Channel Myasthenia
Molecules, 2021, 26(5), 1278 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26051278
5. Гондаренко Е.А., Антипова Н.В., Павлюков М.С., Шахпаронов М.И., Цетлин В.И., Кудрявцев Д.С. Исследование функциональной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на первичной клеточной линии глиобластомы XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, 2021 г., стр. 92 (год публикации - 2021)
6. Исаева А.С., Кудрявцев Д.С., Баркова Д.В., Спирова Е.Н., Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. Исследование особенностей никотиновых ацетилхолиновых рецепторов методами сайт-направленного мутагенеза и флуоресцентной детекции кальция XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, стр. 95 (год публикации - 2021)
7. Скрипка М.И., Сон Л.В., Кудрявцев Д.С., Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. Исследование синтетических лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов методом флуоресцентной детекции ионов кальция XXXIII Зимняя международная молодёжная научная школа "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии", ИБХ РАН, Москва, стр. 167 (год публикации - 2021)
8. Гондаренко Е.А., Кудрявцев Д.С., Антипова Н.В. Исследование функциональной активности никотиновых ацетилхолиновых рецепторов на первичной клеточной линии глиобластомы Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021», [Электронный ресурс] – М.: МАКС Пресс, 2021 (год публикации - 2021)
9. Скрипка М.И., Кудрявцев Д.С. Низкомолекулярные и пептидные синтетические лиганды никотиновых рецепторов Материалы Международного молодежного научного форума «ЛОМОНОСОВ-2021», [Электронный ресурс] – М.: МАКС Пресс, 2021 (год публикации - 2021)