Исследование молекулярных механизмов межклеточной коммуникации и противоопухолевых эффектов искусственных микровезикул из нативных и генетически модифицированных стволовых клеток человека

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-74-10044

НазваниеИсследование молекулярных механизмов межклеточной коммуникации и противоопухолевых эффектов искусственных микровезикул из нативных и генетически модифицированных стволовых клеток человека

Руководитель Соловьева Валерия Владимировна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" , Республика Татарстан (Татарстан)

Конкурс №30 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-209 - Биотехнология (в том числе бионанотехнология)

Ключевые слова Микровезикулы, цитохалазин В, мезенхимные стволовые клетки, генетическая модификация, цитокины, гены-супрессоры опухолей, межклеточная коммуникация, опухолевое микроокружение, онкологические заболевания, противоопухолевая терапия

Код ГРНТИ62.13.99; 62.33.31

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Онкологические заболевания занимают второе место среди причин смертности и инвалидизации населения во всем мире. Один из основных способов противоопухолевой терапии – химиотерапия обладает побочным эффектом в виде токсичного действия на нормальные клетки организма вплоть до летального исхода в результате противоопухолевой терапии. С целью снижения токсического действия химиотерапии разрабатываются способы целевой доставки противоопухолевых препаратов в онкотрансформированные клетки. Несмотря на интенсивные исследования, до сих пор нет инструмента терапии, который обладал бы низкой токсичностью, специфичностью доставки и эффективностью противоопухолевого действия. Например, липосомы снижают токсичность химиотерапии, однако вследствие своей синтетической природы распознаются и удаляются иммунной системой организма и не обладают специфичностью. Известно свойство трансплантированных стволовых клеток мигрировать к опухоли, однако применение стволовых клеток для терапии раковых заболеваний крайне затруднительно, вследствие опасности дифференцировки в нежелательном направлении, онкотрансформации и стимулирующего влияния на развитие опухолевого заболевания. Согласно данным литературы, практически все клетки человека высвобождают внеклеточные везикулы (микровезикулы) - это окруженные мембраной сферические микро- и наноструктуры, отделяющиеся от поверхности клетки и участвующие в межклеточной коммуникации. Микровезикулы способны к переносу заключенных внутри них молекул в другие клетки и ткани. Микровезикулыявляются идеальныместественный вектором организма человека. Фундаментальный принцип межклеточной коммуникации с помощью микровезикул может быть использован в терапии. Для дальнейшего развития терапевтических технологий на основе микровезикул в онкологии и внедрения их в клиническую практику необходимо понимание молекулярных механизмов взаимодействиямикровезикул с опухолевыми клетками исклетками микроокружения. В то же время, необходимо разработать новые подходы для получения микровезикул в промышленных масштабах. Одним из таких подходов может стать получение искусственных микровезикул (иМВ) из мезенхимных стволовых клеток (МСК) человека под действием цитохалазина В. Проект посвящен исследованию молекулярных механизмов коммуникации стволовых и опухолевых клеток посредством иМВ. Актуальность результатов обусловлена необходимостью получения новых знаний о терапевтическом потенциале иМВ, полученных из МСЧ человека, для разработки принципиально новых персонализированных подходов для терапии онкологических заболеваний. В настоящем проекте впервые будет применен комбинаторный подход в терапии онкологических заболеваний - иммунотерапии с применением цитокинов/хемокинов для активации опухоль-специфичных иммунных реакций, терапии с применением белков-онкосупрессоров, индуцирующих апоптоз опухолевых клеток и ингибирующих рост опухоли, в комбинации с естественным биосовместимым вектором организма – искусственными микровезикулами МСК. Так как МСК взрослого человека обладают низким уровнем экспрессии MHC класса I и не экспрессируют MHC класса II, аллогенные микровезикулы МСК также будут обладать низкой иммуногенностью. Впервые будет исследованапротивоопухолевая активность иМВ МСК, содержащих иммуномодулирующие цитокины и белки-супрессоры опухоли (TRAIL, IL-2, IFN-alpha17, GM-CSF, PTEN) in vitro и in vivo. В проекте будет оптимизирована биотехнология получения иМВ из МСК человека с помощью цитохалазина В, известного своим стимулирующим действием на формирование микровезикул, что сделает технологию потенциально промышленно применимой. Проект направлен на получение результатов, которые позволят глубже понять молекулярные механизмы межклеточной коммуникации стволовых и опухолевых клеток, что создаст фундаментальную базу для дальнейших исследований и разработки на основе инструмента межклеточной коммуникации - микровезикул противоопухолевого препарата нового класса. Разработанный инструмент на основе миковезикулМСК будет обладатьменьшей токсичностью, по сравнению с химиотерапией, повышенной безопасностью и промышленной применимостью, по сравнению с клеточной терапией, а также позволит повысить таргетность и эффективность терапии по сравнению с синтетическими липосомами.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Чулпанова Д.С., Соловьева В.В., Тазетдинова Л.Г., Гомзикова М.О., Хайбуллина С.Ф., Ризванов А.А. Analysis of the Effect of Mesenchymal Stem Cells Culture with Interleukin 2 Overexpression on Human Mononuclear Cells Activation in Vitro Blood, Vol. 132(Supple 1), P. 3712 (год публикации - 2018)
10.1182/blood-2018-99-111228

2. Китаева К.В., Прудников Т.С., Гомзикова М.О., Клетухина С.К., Джеймс В., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Analysis of the Interaction and Proliferative Activity of Adenocarcinoma, Peripheral Blood Mononuclear and Mesenchymal Stromal Cells after Co-Cultivation In Vitro BioNanoScience (год публикации - 2019)
10.1007/s12668-019-00625-z

3. Ризванов А.А., Чулпанова Д.С., Соловьева В.В., Клетухина С.К., Тазетдинова Л.Г. Preparation and analysis of artificial extracellular vesicles from mesenchymal stem cells overexpressing TRAIL, PTEN or IFNA17 EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, Vol. 49(Supple 1), P. 166 (год публикации - 2019)
10.1111/eci.13109

4. Чулпанова Д.С.,Клетухина С.К.,Тазетдинова Л.Г., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Анализ противоопухолевых свойств внеклеточных везикул мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией родственного фактору некроза опухоли апоптоз-индуцирующего лиганда (TRAIL) Гены и Клетки, Том XIV, Приложение (год публикации - 2019)

5. Чулпанова Д.С.,Китаева К.В., Грин А.Р., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Molecular Aspects and Future Perspectives of Cytokine-Based Anti-Cancer Immunotherapy Frontiers in Cell and Developmental Biology (год публикации - 2020)
10.3389/fcell.2020.00402

6. Гилазиева З.Е., Пономарев А.С., Рутланд К., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Promising applications of tumor spheroids and organoids for personalized medicine Cancers, Gilazieva, Z.; Ponomarev, A.; Rutland, C.; Rizvanov, A.; Solovyeva, V. Promising Applications of Tumor Spheroids and Organoids for Personalized Medicine. Cancers 2020, 12, 2727. (год публикации - 2020)
10.3390/cancers12102727

7. Чулпанова Д.С., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Analysis of the antitumor activity of extracellular vesicles isolated from mesenchymal stem cells with overexpression of cytokines and tumor suppressors European Journal of Clinical Investigation, European Journal of Clinical Investigation. 2020. V. 50 (S1). P. 81-82. (год публикации - 2020)
10.1111/eci.13369

8. Чулпанова Д.С., Гилазиева З.Е., Клетухина С.К., Аймалетдинов А.М., Гаранина Е.Е., Джеймс В., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Cytochalasin B-Induced Membrane Vesicles from Human Mesenchymal Stem Cells Overexpressing IL2 Are Able to Stimulate CD8+ T-Killers to Kill Human Triple Negative Breast Cancer Cells Biology (Basel), Vol. 10(2), Article ID 141 (год публикации - 2021)
10.3390/biology10020141

9. Гилазиева З.Е., Пономарев А.С., Журавлева М.Н., Чулпанова Д.С., Ризванов А.А., Соловьева В.В. The effect of mesenchymal stem cell derived extracellular vesicles on tumor spheroids in vitro European Journal of Clinical Investigation, V. 50 (S1). P. 82. (год публикации - 2020)
10.1111/eci.13369

10. Чулпанова Д.С., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Artificial Microvesicles Isolated from Mesenchymal Stem Cells with IL2 Overexpression Activate CD8(+) T-Killers to Kill Triple Negative Breast Cancer Cells Blood, Vol. 136(Supple 1), P. 26 (год публикации - 2020)
10.1182/blood-2020-133934

11. В.В. Соловьева, К.В. Китаева, Д.С. Чулпанова, С.С. Архипова, И.Ю. Филин, А.А. Ризванов Analysis of the Interaction of Human Neuroblastoma Cell‑Derived Cytochalasin B Induced Membrane Vesicles with Mesenchymal Stem Cells Using Imaging Flow Cytometry BioNanoScience, BioNanoSci. (2022). https://doi.org/10.1007/s12668-021-00931-5 (год публикации - 2022)
10.1007/s12668-021-00931-5

12. Чулпанова Д.С, Пухальская Т.В., Гилазиева З.Е., Филина Ю.В., Мансурова М.Н., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Cytochalasin B-induced membrane vesicles from TRAIL-overexpressing mesenchymal stem cells induce extrinsic pathway of apoptosis in breast cancer mouse model Current Issues in Molecular Biology, Vol. 45, P. 571-592. (год публикации - 2023)
10.3390/cimb45010038

13. Чулпанова Д.С., Пухальская Т.В., Ризванов А.А., Соловьева В.В. Cytochalasin B-induced membrane vesicles from mesenchymal stem cells overexpressing TRAIL activate key components of the apoptotic pathway in breast cancer mouse model European Journal of Clinical Investigation, European Journal of Clinical Investigation. – 2022. – V.52(7). – P.128. (год публикации - 2022)
10.1111/eci.13796

14. Соловьева В.В., Пухальская Т.В., Чулпанова Д.С., Ризванов А.А. Мембранные везикулы мезенхимных стволовых клеток со сверхэкспрессией TRAIL индуцируют апоптоз в опухолевых клетках у ксенографтной модели мышей с аденокарциномой молочной железы Genes and cells, Гены и Клетки, Т. XVII, N3, 2022 (год публикации - 2022)

Публикации