Исследование молекулярного механизма действия смещенных агонистов и поиск новых лекарственных препаратов для ангиотензинового рецептора первого типа (AGTR1) методами структурной биоинформатики и машинного обучения.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-74-00117

НазваниеИсследование молекулярного механизма действия смещенных агонистов и поиск новых лекарственных препаратов для ангиотензинового рецептора первого типа (AGTR1) методами структурной биоинформатики и машинного обучения.

Руководитель Попов Петр Анатольевич, кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)" , г Москва

Конкурс №29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова смещенные агонисты, рецепторы GPCR, машинное обучение, статистические скоринг функци, молекулярное моделирование

Код ГРНТИ34.03.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время существует большая необходимость методик дизайна лекарственных препаратов с минимумом побочных эффектов. Одной из важных фармакологических мишеней является ангиотензиновый рецептора первого типа (AT1R). Этот рецептор вовлечен во многие кардиоваскулярные заболевания, такие как сужение кровеносных сосудов, гипертензия и др., что приводит к ежедневным потерям многих человеческих жизней. Существующие на сегодняшний день лекарственные препараты обладают рядом побочных действий, например, в случае блокаторов рецептора AT1R это развитие сердечной недостаточности и апоптоз сердечных клеток. Одной из причин возникновения побочных эффектов является некотролируемая передача сигналов одновременно через несколько белков посредников, включая различные виды G-белков, а также бета-аррестины. Поэтому необходимо создать новые типы химических соединений – смещенных агонистов, которые селективно активируют один сигнальный путь и блокируют другой, для устранения возможных побочных эффектов. Однако экспериментальное изучение и проверка действий химических соединений для рецепторов, подобных AT1R крайне затруднены, и не существует методов рационального проектирования смещенных агонистов. Данный проект направлен на рационализацию дизайна смещенных агонистов рецептора AT1R путем создания вычислительных подходов для предсказания фармакологической роли и сродства химического соединения к рецептору. В отличие от существующих методов, предлагаемые подходы основываются на структурной информации о белке, а для решения поставленных задач и получения вычислительных моделей будут использоваться методы машинного обучения. Это поможет в разработке лекарств нового поколения.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Попов П.А., Катрич В.Ю. CompoMug for prediction of stabilizing mutations in GPCRs Journal of Bioenergetics and Biomembranes (год публикации - 2018)
10.1007/s10863-018-9775-7

2. Романовская Д.Д., Попов П.А. Numerical representation of GPCR–ligand interactions for machine learning Journal of Bioenergetics and Biomembranes (год публикации - 2018)
10.1007/s10863-018-9775-7

3. Зарецкий М.С., Катрич В.Ю., Попов П.А. Sequence-based analysis of sodium binding pocket in GPCRs Journal of Bioenergetics and Biomembranes (год публикации - 2018)
10.1007/s10863-018-9775-7

4. Ли К, Хуа Т, Вемури К, Хо ДжХ, Ву Ю, Ву Л, Попов П, Бенчама О. Звонок Н, Ку Л, Хан ГВ, Луер МР, Синар Р, Коффей НДж, Вэнг Дж, Катрич В, Хао С, Кунос Г, Бон ЛМ, Макриянис А, Стивенс РС, Лиу ЗДж. Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2 Cell, том 176, выпуск 3, страницы 459-467.e13 (год публикации - 2019)
10.1016/j.cell.2018.12.011

5. Попов П, Козловский И, Катрич В. Computational design for thermostabilization of GPCRs Current Opinion in Structural Biology, Том 55, страницы 25-33 (год публикации - 2019)
10.1016/j.sbi.2019.02.010

6. Гусач А, Лугинина А, Марьин Е, Брюьет Р, Оффрой Е, Лонгпре Дж, Ищенко А, Попов П, Пател Н, Фуджимото Т, Маруяма Т, Стауч Б, Эргашева М, Романовская Д, Степко А, Ковалев К,Шевцов М, Горделий В, Хан Г, Катрич В, Борщевский В, Сарет Ф, Мишин А, Черезов В Structural basis of ligand selectivity and disease mutations in cysteinyl leukotriene receptors Nature Communications (год публикации - 2019)

7. Карлов Д, Соснин С, Федоров М, Попов П graphDelta: MPNN scoring function for the affinity prediction of protein-ligand complexes ACS Omega (год публикации - 2020)

Публикации