КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 18-74-00094

НазваниеНовые производные 8-гидроксихинолина в качестве ингибиторов различных этапов репликации вируса иммунодефицита человека

Руководитель Сольев Павел Николаевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук , г Москва

Конкурс №29 - Конкурс 2018 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-110 - Общая и молекулярная микробиология; вирусология

Ключевые слова вирус иммунодефицита человека, интеграза, сплайсинг, хинолины, клик-реакции

Код ГРНТИ34.25.37

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Проект является комплексным фундаментальным исследованием, в качестве объекта исследования которого выбраны новые ингибиторы белка Rev и интегразы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Возможное наличие сразу нескольких белков-мишеней одного вируса объясняется общим для этих мишеней фармакафором (8-гидроксихинолин) у запланированных соединений. Проект направлен на разработку методов получения и на изучение механизмов действия новых, ранее не синтезированных производных гидроксихинолина – ключевого компонента многих антибиотиков и антивирусных агентов. В отличие от слепого скрининга коммерческих баз данных, направленный синтез позволит выявить возможные пути модификации соединений, изучить взаимодействие с вирусными ферментами-мишенями и предложить новые модификации. В качестве перспективной мишени мы выбрали регуляторный вирусный белок Rev. Производные 8-гидроксихинолина с запланированными в проекте заместителями потенциально могут препятствовать образованию комплекса Rev–пре-мРНК. Такая анти-ВИЧ активность ещё мало изучена, в литературе описано не более десяти структурных примеров ингибиторов данного комплекса. С 2015-го года на клинических испытания находится пока лишь один из этих ингибиторов (ABX464, Франция). В качестве второй мишени предлагается использовать интегразу вируса иммунодефицита, которая является второй по распространенности и эффективности после обратной транскриптазы вируса и необходимой мишенью для коктейля препаратов в составе высокоэффективной антиретровирусной терапии. Кроме того, будет произведена верификация мишени и с помощью других ферментов вируса иммунодефицита человека, в частности, на полимеразной и рибонуклеазной активностях обратной транскриптазы ВИЧ. Новизной в предложенном подходе является функционально-ориентированный синтез хинолиновых производных. Хинолины и гидроксихинолины признаны «привилегированными структурами» в медицинской химии, то есть такими химическими фрагментами, которые могут служить специфическими лигандами для широкого круга биологических мишеней при определённой модификации функциональных групп в молекуле. Помимо этого, «привилегированные структуры» проявляют свойства, необходимые для кандидатов в препараты (абсорбция, растворимость, распределение в тканях организма, выведение, высокое координационное сродство). Скрининговые библиотеки с подобными фрагментами несут потенциал для фармакологических тестирований, сокращая время поиска новых активных соединений. Выявлено, что для оптимального связывания с металлами активных центров белков необходимо замещение по 5 или 7-ому положению 8-гидроксихинолина, при этом 7-ое положение оказывается менее токсичным в отношении неинфицированных клеток человека. В данной работе мы предлагаем использовать современные тенденции зелёной химии, то есть минимального расхода токсичных растворителей и применения «клик»-реакций органического синтеза. «Клик»-реакции обычно проходят с высокими выходами и в мягких условиях, что облегчает создание библиотек субстратов для скрининга активности. Одним из возможных вариантов «клик»-реакций является синтез гидразонов и оксимов. Фрагменты гидразонов и оксимов редко применяются в дизайне фармакологических препаратов, и в то же время они привносят необходимую конформационную жесткость в структуры и обладают достаточной стабильностью к гидролизу при сопряжении с ароматическим кольцом [J. Kalia, R.T. Raines. Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2008, 47 (39): 7523-7526; M.A. Abdelrahman et al. / European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 138: 698-714]. Описано, что гидразоны проявляют удачные хелаторные свойства по отношению к металл-зависимым вирусным ферментам [Carcelli et al. / Front. Microbiol., 2017, 8: 440]. В данном проекте мы предлагаем модель связывания производных 8-гидроксихинолина с белками ВИЧ. Хелаторные свойства соединения обеспечивают координацию с двумя ионами металлов, что особенно актуально для ферментов обратной транскриптазы (как полимеразного домена, так и РНКазы-Н) и интегразы вируса иммунодефицита, содержащими по два иона магния в активном центре (Рис. 1). Рис. 1. Модель связывания гидразонового производного 8-гидроксихинолина в активном центре белка-мишени (интегразы ВИЧ). Проект предлагает направленный синтез такого типа производных и проверку их биологической активности в отношении ингибирования сплайсинга мРНК вируса иммунодефицита (впервые в России) и ингибирования фермента интегразы вируса иммунодефицита на основе клеточной системы, а также проверку этих соединений и на других мишенях.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---