КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 18-15-00256
НазваниеПоиск новых генетических механизмов возникновения сарком мягких тканей у детей
Руководитель Суспицын Евгений Николаевич, Доктор медицинских наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург
Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика
Ключевые слова детские опухоли, саркомы мягких тканей, генетика, транслокации, мутации
Код ГРНТИ76.03.39
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Опухоли детского возраста, несмотря на относительно невысокую частоту, представляют собой важную медицинскую проблему. Саркомы составляют до 20% всех солидных новообразований у детей, причем около 90% случаев этого заболевания приходится на саркомы мягких тканей (СМТ) [Burningham et al, 2012]. Эта группа опухолей имеет мезенхимальное происхождение и включает в себя более 50 различных гистологических подтипов [Teicher, 2012]. Молекулярная классификация позволяет разделить СМТ на две категории: 1) новообразования, имеющие специфические генетические дефекты (как правило, генные транслокации), и 2) саркомы, обладающие сложными аномалиями кариотипа без характерного паттерна (например, лейомиосаркомы и плеоморфные липосаркомы) [Skubitz et al, 2008]. Выявление специфических транслокаций имеет большое практическое значение, позволяя верифицировать диагноз, подбирать правильное лечение в зависимости от прогноза заболевания, а также осуществлять мониторинг присутствия остаточных опухолевых клеток (минимальной резидуальной болезни) в ходе медицинских вмешательств. Еще более важным представляется тот факт, что некоторые хромосомные перестройки могут выступать в качестве мишеней для таргетной терапии. Идентификация новых транслокаций, ассоциированных с патогенезом СМТ у детей, представляется перспективным направлением педиатрической онкологии.
Изучение наследственной предрасположенности к раку, как правило, связано с исследованием т.н. «раковых семей» - обширных родословных, в которых из поколения в поколение наблюдаются многочисленные эпизоды одного и того же онкологического заболевания. В этом случае предрасположенность к заболеванию, как правило, передаётся по аутосомно-доминантному механизму – присутствие одного поражённого аллеля в геноме пациента оказывается достаточным для резкого увеличения онкологического риска. По вполне понятным причинам, возникновение онкологического заболевания в детском возрасте значительно снижает шансы на оставление потомства, вследствие преждевременной смерти, инвалидизации или негативного влияния противоопухолевой терапии на репродуктивную функцию пациента. Как следствие, аутосомно-доминантные опухолевые синдромы отмечаются лишь у небольшой части детей, заболевших онкологической патологией. По каким причинам относительно здоровый ребёнок может неожиданно заболеть раком? Мы предполагаем, что в основе педиатрической онкологической заболеваемости лежит другой механизм, а именно аутосомно-рецессивное наследование неблагоприятных мутаций. В этом случае родители пациента остаются здоровыми, т.к. присутствие в их геноме одной патогенной копии каузативного гена не сопровождается неблагоприятными последствиями. Заболевание манифестирует лишь в том случае, если у ребёнка наблюдается биаллельная патогенная мутация, т.е. генный дефект передаётся как по материнской, так и по отцовской линии. В рамках данного проекта мы планируем проверить эту гипотезу.
Таким образом, настоящее исследование ставит перед собой следующие цели: 1) изучить спектр генных перестроек, ассоциированных с различными разновидностями СМТ у детей; установить, насколько часто отмечаются расхождения морфологического и молекулярно-генетического диагнозов; идентифицировать новые транслокации, ассоциированные с СМТ детского возраста; 2) проанализировать причастность аутосомно-рецессивного механизма наследования (биаллельных мутаций) к формированию предрасположенности к СМТ; выявить новые гены онкологического риска.
В рамках проекта планируется выполнить следующее:
а) К исследованию будут привлечены архивные образцы опухолей, представляющие наиболее частые гистологические разновидности сарком мягких тканей (n = 150): рабдомиосаркома, лейомиосаркома, фибросаркома, дерматофибросаркома, липосаркома, миксофибросаркома, недифференцированная плеоморфная саркома (злокачественная фиброзная гистиоцитома), синовиальная саркома, опухоли нервной оболочки.
б) Будет проведен анализ известных транслокаций, характерных для соответствующего гистологического подтипа саркомы. Планируется оценить, насколько часто отмечаются расхождения между морфологическим и молекулярно-генетическим диагнозом СМТ.
в) Опухоли, в которых отсутствуют перестройки с участием известных генов, будут проанализированы методом высокопроизводительного полногеномного РНК-секвенирования на предмет идентификации новых транслокаций; вновь выявленные транслокации будут протестированы на расширенных выборках соответствующих разновидностей СМТ.
г) Представляется целесообразным изучить упомянутые выше разновидности СМТ на предмет экспрессии некоторых опухолеспецифических антигенов (NY-ESO1, PRAME, MAGEA4); этот фрагмент работы направлен на формирование задела к разработке новых методов иммунотерапии СМТ детского возраста.
д) Причастность аутосомно-рецессивного механизма передачи предрасположенности к СМТ у детей будет проанализирована для тех детей, у которых имеются «трио» - образцы ДНК крови, полученные от обоих родителей ребёнка и самого пациента. Поиск генов-кандидатов будет выполняться посредством экзомного анализа.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1. Сулейманова А., Имянитов Е., Рощин В., Шаманская Т., Ольшанская Ю., Казакова А., Митюшкина Н., Преображенская Е., Качанов Д., Варфоломеева С. Rapid Response to Crizotinib in 3-Year-Old Boy with ROS1-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Tumor of the Stomach Pediatric Blood and Cancer, Volume 65, IssueS2 Supplement: Abstracts from the 50th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Kyoto, Japan November 16–19, 2018 November 2018 e27455 (год публикации - 2018)
2. Преображенская Е.В., Тюрин В.И., Суспицын Е.Н., Митюшкина Н.В., Качанов Д.Ю., Сулейманова А.М., Иевлева А.Г. Молекулярно-генетическое исследование мишеней таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ в воспалительных миофибробластических опухолях у детей IV Петербургский онкологический форум «Белые Ночи – 2018» (Петровские чтения). 5-8 июля 2018г., Санкт-Петербург. Сборник тезисов., с.304 (год публикации - 2018)
3. Имянитов Е.Н., Преображенская Е.В., Шлейкина А.Ю., Соколенко А.П., Анисимова Е.И., Иванцов А.О., Того А.В. PALB2 germ-line mutations in Russian breast cancer patients: Identification of recurrent alleles and analysis of phenotypic characteristics of the tumors Annals of Oncology, Vol. 29 (Supplement 8), P. viii76. (год публикации - 2018)
4.
Суспицын Е.Н., Соколенко А.П., Бизин И.В., Тумакова А.В., Гусева М.Н., Соколова Н.Е., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Имянитов Е.Н.
ATM mutation spectrum in Russian children with ataxia-telangiectasia
Eur J Med Genet, 14:103630 (год публикации - 2019)
10.1016/j.ejmg.2019.02.003
5. Раскин Г.А., Преображенская Е.В., Горустович О.А., Хейнштейн В.Н., Шелехова К.В., Суспицын Е.Н. Analysis of molecular alterations in undifferentiated pleomorphic sarcomas Virchows Archive, 475 (Suppl 1):S436 - 437 (год публикации - 2019)
6. Сулейманова А.М., Филин А.В., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Метелин А.В., Феоктистова Е.В., Рощин В.Ю., Щербаков А.П., Терещенко Г.В., Земцова Л.В., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н., С.Р. Варфоломеева Описание клинического случая развития воспалительной миофибробластической опухоли печени у пациента раннего возраста Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 17(3), c.93‒102. (год публикации - 2018)
7. Горустович О.А., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н. Молекулярно-генетические особенности недифференцированных плеоморфных сарком Тезисы. Форум "Белые ночи 2019", стр.480 (год публикации - 2019)
8.
Преображенская Е.В., Иевлева А.Г., Сулейманова А.М., Тюрин В.И., Митюшкина Н.В., Бизин И.В., Иванцов А.О., Горустович О.А., Шелехова К.В., Качанов Д.Ю., Варфоломеева С.Р., Рощин В.Ю., Казакова А.Н., Литвинов Д.В., Шаманская Т.В.,
Gene rearrangements in consecutive series of pediatric inflammatory myofibroblastic tumors.
Pediatric Blood and Cancer, Vol. 67(5), P. e28220 (1-9). (год публикации - 2020)
10.1002/pbc.28220
9. Исаева Н.,Козлова О.П., Фролова Е., Яковлева Ю., Габрусская Т.В., Климко Н. Clinical and immunological features of chronic mucocutaneous candidiasis in patients with mutations of the gene AIRE and STAT1 Проблемы медицинской микологии, т.21, №2, с.77-78 (год публикации - 2019)
10. Сулейманова А.М., Имянитов Е.Н., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Рощин В.Ю., Земцова Л.В., Коновалов Д.М., Тютикова Е.С., Литвинов Д.В., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н., Варфоломеева С.Р. Молекулярно-генетические характеристики воспалительных миофибробластических опухолей. первые результаты использования таргетной терапии кризотинибом у пациентов с нерезектабельными формами заболевания Российский журнал детской гематологии и онкологии (год публикации - 2019)
11. Козлова О.П., Суспицын Е.Н., Суслова И.Е., Фролова Е.В., Богомолова Т.С., Шабашова Н.В., Климко Н.Н. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек у детей с мутациями гена STAT1 Проблемы медицинской микологии, т.22, №3, С.88 (год публикации - 2020)
Публикации
1. Сулейманова А., Имянитов Е., Рощин В., Шаманская Т., Ольшанская Ю., Казакова А., Митюшкина Н., Преображенская Е., Качанов Д., Варфоломеева С. Rapid Response to Crizotinib in 3-Year-Old Boy with ROS1-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Tumor of the Stomach Pediatric Blood and Cancer, Volume 65, IssueS2 Supplement: Abstracts from the 50th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Kyoto, Japan November 16–19, 2018 November 2018 e27455 (год публикации - 2018)
2. Преображенская Е.В., Тюрин В.И., Суспицын Е.Н., Митюшкина Н.В., Качанов Д.Ю., Сулейманова А.М., Иевлева А.Г. Молекулярно-генетическое исследование мишеней таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ в воспалительных миофибробластических опухолях у детей IV Петербургский онкологический форум «Белые Ночи – 2018» (Петровские чтения). 5-8 июля 2018г., Санкт-Петербург. Сборник тезисов., с.304 (год публикации - 2018)
3. Имянитов Е.Н., Преображенская Е.В., Шлейкина А.Ю., Соколенко А.П., Анисимова Е.И., Иванцов А.О., Того А.В. PALB2 germ-line mutations in Russian breast cancer patients: Identification of recurrent alleles and analysis of phenotypic characteristics of the tumors Annals of Oncology, Vol. 29 (Supplement 8), P. viii76. (год публикации - 2018)
4.
Суспицын Е.Н., Соколенко А.П., Бизин И.В., Тумакова А.В., Гусева М.Н., Соколова Н.Е., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Имянитов Е.Н.
ATM mutation spectrum in Russian children with ataxia-telangiectasia
Eur J Med Genet, 14:103630 (год публикации - 2019)
10.1016/j.ejmg.2019.02.003
5. Раскин Г.А., Преображенская Е.В., Горустович О.А., Хейнштейн В.Н., Шелехова К.В., Суспицын Е.Н. Analysis of molecular alterations in undifferentiated pleomorphic sarcomas Virchows Archive, 475 (Suppl 1):S436 - 437 (год публикации - 2019)
6. Сулейманова А.М., Филин А.В., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Метелин А.В., Феоктистова Е.В., Рощин В.Ю., Щербаков А.П., Терещенко Г.В., Земцова Л.В., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н., С.Р. Варфоломеева Описание клинического случая развития воспалительной миофибробластической опухоли печени у пациента раннего возраста Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 17(3), c.93‒102. (год публикации - 2018)
7. Горустович О.А., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н. Молекулярно-генетические особенности недифференцированных плеоморфных сарком Тезисы. Форум "Белые ночи 2019", стр.480 (год публикации - 2019)
8.
Преображенская Е.В., Иевлева А.Г., Сулейманова А.М., Тюрин В.И., Митюшкина Н.В., Бизин И.В., Иванцов А.О., Горустович О.А., Шелехова К.В., Качанов Д.Ю., Варфоломеева С.Р., Рощин В.Ю., Казакова А.Н., Литвинов Д.В., Шаманская Т.В.,
Gene rearrangements in consecutive series of pediatric inflammatory myofibroblastic tumors.
Pediatric Blood and Cancer, Vol. 67(5), P. e28220 (1-9). (год публикации - 2020)
10.1002/pbc.28220
9. Исаева Н.,Козлова О.П., Фролова Е., Яковлева Ю., Габрусская Т.В., Климко Н. Clinical and immunological features of chronic mucocutaneous candidiasis in patients with mutations of the gene AIRE and STAT1 Проблемы медицинской микологии, т.21, №2, с.77-78 (год публикации - 2019)
10. Сулейманова А.М., Имянитов Е.Н., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Рощин В.Ю., Земцова Л.В., Коновалов Д.М., Тютикова Е.С., Литвинов Д.В., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н., Варфоломеева С.Р. Молекулярно-генетические характеристики воспалительных миофибробластических опухолей. первые результаты использования таргетной терапии кризотинибом у пациентов с нерезектабельными формами заболевания Российский журнал детской гематологии и онкологии (год публикации - 2019)
11. Козлова О.П., Суспицын Е.Н., Суслова И.Е., Фролова Е.В., Богомолова Т.С., Шабашова Н.В., Климко Н.Н. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек у детей с мутациями гена STAT1 Проблемы медицинской микологии, т.22, №3, С.88 (год публикации - 2020)
Публикации
1. Сулейманова А., Имянитов Е., Рощин В., Шаманская Т., Ольшанская Ю., Казакова А., Митюшкина Н., Преображенская Е., Качанов Д., Варфоломеева С. Rapid Response to Crizotinib in 3-Year-Old Boy with ROS1-Rearranged Inflammatory Myofibroblastic Tumor of the Stomach Pediatric Blood and Cancer, Volume 65, IssueS2 Supplement: Abstracts from the 50th Congress of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Kyoto, Japan November 16–19, 2018 November 2018 e27455 (год публикации - 2018)
2. Преображенская Е.В., Тюрин В.И., Суспицын Е.Н., Митюшкина Н.В., Качанов Д.Ю., Сулейманова А.М., Иевлева А.Г. Молекулярно-генетическое исследование мишеней таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназ в воспалительных миофибробластических опухолях у детей IV Петербургский онкологический форум «Белые Ночи – 2018» (Петровские чтения). 5-8 июля 2018г., Санкт-Петербург. Сборник тезисов., с.304 (год публикации - 2018)
3. Имянитов Е.Н., Преображенская Е.В., Шлейкина А.Ю., Соколенко А.П., Анисимова Е.И., Иванцов А.О., Того А.В. PALB2 germ-line mutations in Russian breast cancer patients: Identification of recurrent alleles and analysis of phenotypic characteristics of the tumors Annals of Oncology, Vol. 29 (Supplement 8), P. viii76. (год публикации - 2018)
4.
Суспицын Е.Н., Соколенко А.П., Бизин И.В., Тумакова А.В., Гусева М.Н., Соколова Н.Е., Вахлярская С.С., Кондратенко И.В., Имянитов Е.Н.
ATM mutation spectrum in Russian children with ataxia-telangiectasia
Eur J Med Genet, 14:103630 (год публикации - 2019)
10.1016/j.ejmg.2019.02.003
5. Раскин Г.А., Преображенская Е.В., Горустович О.А., Хейнштейн В.Н., Шелехова К.В., Суспицын Е.Н. Analysis of molecular alterations in undifferentiated pleomorphic sarcomas Virchows Archive, 475 (Suppl 1):S436 - 437 (год публикации - 2019)
6. Сулейманова А.М., Филин А.В., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Метелин А.В., Феоктистова Е.В., Рощин В.Ю., Щербаков А.П., Терещенко Г.В., Земцова Л.В., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н., С.Р. Варфоломеева Описание клинического случая развития воспалительной миофибробластической опухоли печени у пациента раннего возраста Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 17(3), c.93‒102. (год публикации - 2018)
7. Горустович О.А., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н. Молекулярно-генетические особенности недифференцированных плеоморфных сарком Тезисы. Форум "Белые ночи 2019", стр.480 (год публикации - 2019)
8.
Преображенская Е.В., Иевлева А.Г., Сулейманова А.М., Тюрин В.И., Митюшкина Н.В., Бизин И.В., Иванцов А.О., Горустович О.А., Шелехова К.В., Качанов Д.Ю., Варфоломеева С.Р., Рощин В.Ю., Казакова А.Н., Литвинов Д.В., Шаманская Т.В.,
Gene rearrangements in consecutive series of pediatric inflammatory myofibroblastic tumors.
Pediatric Blood and Cancer, Vol. 67(5), P. e28220 (1-9). (год публикации - 2020)
10.1002/pbc.28220
9. Исаева Н.,Козлова О.П., Фролова Е., Яковлева Ю., Габрусская Т.В., Климко Н. Clinical and immunological features of chronic mucocutaneous candidiasis in patients with mutations of the gene AIRE and STAT1 Проблемы медицинской микологии, т.21, №2, с.77-78 (год публикации - 2019)
10. Сулейманова А.М., Имянитов Е.Н., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Рощин В.Ю., Земцова Л.В., Коновалов Д.М., Тютикова Е.С., Литвинов Д.В., Преображенская Е.В., Суспицын Е.Н., Варфоломеева С.Р. Молекулярно-генетические характеристики воспалительных миофибробластических опухолей. первые результаты использования таргетной терапии кризотинибом у пациентов с нерезектабельными формами заболевания Российский журнал детской гематологии и онкологии (год публикации - 2019)
11. Козлова О.П., Суспицын Е.Н., Суслова И.Е., Фролова Е.В., Богомолова Т.С., Шабашова Н.В., Климко Н.Н. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек у детей с мутациями гена STAT1 Проблемы медицинской микологии, т.22, №3, С.88 (год публикации - 2020)