Выявление факторов, препятствующих успешной HER-таргетной терапии при раке молочной железы и разработка противоопухолевого препарата, связывающего HER-лиганды

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-15-00061

НазваниеВыявление факторов, препятствующих успешной HER-таргетной терапии при раке молочной железы и разработка противоопухолевого препарата, связывающего HER-лиганды

Руководитель Буздин Антон Александрович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-310 - Персонифицированная медицина

Ключевые слова Рак молочной железы, онкология, рецептор эпидермального фактора роста, HER2, EGFR, тирозинкиназные рецепторы, предсказание результатов лечения, биомаркеры, химиотерапия, таргетные противоопухолевые препараты, факторы роста, таргетная терапия, транскриптомные исследования, сыворотка крови, рекомбинантные белки

Код ГРНТИ34.15.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Семейство трансмембранных рецепторов HER/HER состоит из четырех структурно сходных тирозинкиназ. У человека эти белки носят названия рецептор эпидермального фактора роста 1 EGFR (HER1) и рецепторы HER2 (Neu), HER3, и HER4. Известно несколько факторов роста, которые способны связываться и активировать рецепторы, названные HER-лигандами. Примерно 20% пациентов с раком молочной железы (РМЖ) имеют опухоль с повышенным содержанием HER2 или с амплификаций гена, кодирующего рецептор. Были разработаны препараты для блокирования активности как EGFR, так и HER2, HER-таргетные препараты. Для лечения РМЖ прошли клинические испытания гуманизированные антитела трастузумаб, кадсила и перьета, а также ингибитор тирозинкиназы, лапатиниб. Эти препараты принимают сотни тысяч больных, а их продажи составляют миллиарды долларов в год. При этом, при использовании в монотерапии, объективный ответ наблюдается у 20 - 35% пациентов, при комбинации с химиотерапией – у 50-65%. Объектом исследований в рамках проекта являются внутриклеточные и внеклеточные факторы, влияющие на ответ опухолевых клеток на применение НЕR-таргетных препаратов и молекулярные механизмы устойчивости к препаратам. Цель проекта – разработка способов отбора пациентов для применения HER-таргетной терапии для повышения ее эффективности и одновременного снижения затрат на лечение. 1) Лиганды HER и НЕR-таргетные препараты имеют одну и ту же мишень, но оказывают на рецепторы противоположное воздействие. Можно предположить, что чем выше концентрация лигандов, тем ниже будет эффективность терапии. Связь концентрации лигандов HER в периферической крови пациентов с результатами лечения РМЖ будет исследована нами для пациентов, проходящих курс таргетной терапии с использованием препарата трастузумаб. Такая связь анти-пролиферативного воздействия HER-таргетных препаратов с концентрацией лигандов HER показана нами ранее in vitro, а также, при раке легкого, с использованием образцов крови 25 пациентов. Другие исследователи также указывали на такую связь при применении препарата Эрбитукс. Мы намерены измерить концентрацию шести лигандов HER в образце периферической крови пациентов методом ИФА. Известно, что концентрация HER-лигандов различается у пациентов в тысячи раз. Мы предполагаем, что критерием для применения HER-таргетной терапии должно быть низкое содержание эндогенных лигандов HER в крови пациента (ниже пороговой величины). Пороговые концентрации лигандов будут определены в результате этого исследования. 2) Для пациентов с высоким содержанием HER-лигандов мы предложим лечение, направленное на снижение концентрации лигандов. После выполнения нашего исследования станет ясно, что временное снижение концентрации HER-лигандов на время проведения курса HER-таргетной терапии повысит эффективность лечения. Мы планируем создать рекомбинантный белок, специфически связывающий HER-лиганды. Мы испытаем, как сыворотка крови человека влияет на ингибирующее воздействие HER-таргетных препаратов эрлотиниб, гефитиниб и лапатиниб на рост клеток, имеющих происхождение от РМЖ и РЛ в присутствии в отсутствие рекомбинантного белка. Полученный белок предлагается использовать как противоопухолевый препарат для лечения РМЖ и РЛ в комбинации с ингибиторами тирозин киназы. Заметим, что в настоящее время HER-таргетная терапия не используется для лечения РЛ в 85% случаев из-за низкой эффективности. 3) Ответ опухоли на таргетную терапию может зависеть от множества факторов (белков или метаболитов), присутствующих в организме пациента. Если эти факторы препятствуют действию препарата на опухолевые клетки в организме пациента, то они могут препятствовать и действию препарата in vitro. Поэтому мы предполагаем, что влияние крови пациента на действие препарата можно быстро и недорого испытать еще до начала дорогостоящего курса терапии. А именно, мы планируем измерить ингибирующее воздействие противоопухолевых препаратов на рост клеток, чувствительных к препарату клеточных линий РМЖ. Это измерение будет проведено в присутствии сыворотки крови пациента. Если сыворотка оказывает значительное воздействие на ингибирование роста таргетным препаратом, то прогрессирование опухоли с большой вероятностью не будет подавляться этим препаратом. В этом случае мы рекомендуем отказаться от применения таргетной терапии для экономии средств и времени на заведомо неэффективное лечение. Наши предварительные эксперименты показали, что присутствие сыворотки ослабляет анти-пролиферативное действие HER-таргетных препаратов. При этом такое влияние сыворотки значимо различается между пациентами. Мы измерим анти-пролиферативное действие трастузумаба с использованием образцов периферической крови пациентов HER2-позитивного РМЖ, взятых до начала курса терапии, для которых результаты лечения известны. Мы установим, связаны ли результаты HER-таргетной терапии с подавлением ингибирующего воздействия препарата сывороткой крови пациента in vitro. 4) Будет проведено транскриптомное профилирование образцов опухоли. Активность сигнальных путей клетки будет рассчитана посредством разработанного нами биоинформатического метода OncoFinder и соответствующего пакета программного обеспечения (www.oncofinder.com). Измерения будут сопоставлены с клинической картиной течения болезни. Наши исследования приведут к пониманию механизмов передачи сигналов в клетках и механизмов устойчивости опухоли, что поможет при отборе пациентов для таргетной терапии и, возможно, поиску путей преодоления устойчивости.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. А.Буздин, М.Сорокин, A.Гаража, E.Секачева, Э.Ким, Н.Жуков, И.Вонг, К.Ли, С.Кар, К.Хартманн, A.Самии, A.Гизе, Н.Борисов Molecular pathway activation - New type of biomarkers for tumor morphology and personalized selection of target drugs. Seminars in Cancer Biology, 53:110-124 (год публикации - 2018)
10.1016/j.semcancer.2018.06.003

2. М. Zolotovskaia, M.Sorokin, S.Roumiantsev, N.Borisov, A.Buzdin Pathway instability is an effective new mutation-based type of cancer biomarkers. Frontiers in Oncology (год публикации - 2018)

3. В.Ткачев, M.Сорокин, А.Мещеряков, A.Симонов, A.Гаража, A.Буздин, И.Мучник, Н.Борисов FLOating-Window Projective Separator (FloWPS): a data trimming tool for support vector machines (SVM) to improve robustness of the classifier Frontiers in Genetics (год публикации - 2018)

4. Д. Э. Камашев, Т. В. Ракитина, Д. С. Матюшкина, Д. В. Евсютина, А. А. Ванюшкина, Ю. К. Агапова, В. Е. Анисимова, А. Л. Дробышев, И. О. Бутенко, О. В. Побегуц, Г. Ю. Фисунов ИЗМЕНЕНИЕ ПРОТЕОМНОГО ПРОФИЛЯ E. COLI ПРИ УДАЛЕНИИ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ ГИСТОНОПОДОБНЫЙ БЕЛОК HU: ПО ДАННЫМ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОГО ДВУМЕРНОГО ГЕЛЬ-ЭЛЕКТРОФОРЕЗА БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, Vol. 45, No. 5, pp. 524–533. (год публикации - 2019)
10.1134/S1068162019050029

5. Борисов Н., Буздин А. New Paradigm of Machine Learning (ML) in Personalized Oncology: Data Trimming for Squeezing More Biomarkers From Clinical Datasets Frontiers in Oncology, 17;9:658 (год публикации - 2019)
10.3389/fonc.2019.00658

6. Сунцова М., Гайфуллин Н., Аллина Д., Решетун А., Ли К., Менделеева Л., Сурин В., Сергеева А., Спирин П., Прасолов В., Морган А., Гаража А., Сорокин М., Буздин А. Atlas of RNA sequencing profiles for normal human tissues Scientific Data, 6(1):36 (год публикации - 2019)
10.1038/s41597-019-0043-4

7. Буздин А., Сорокин М., Поддубская Е., Борисов Н. High-Throughput Mutation Data Now Complement Transcriptomic Profiling: Advances in Molecular Pathway Activation Analysis Approach in Cancer Biology Cancer Informatics, 18:1176935119838844 (год публикации - 2019)
10.1177/1176935119838844

8. Никитин Д., Гаража А., Сорокин М., Пензар Д., Ткачев В., Марков А., Гайфуллин Н., Боргер П., Полторак А., Буздин А. Retroelement-Linked Transcription Factor Binding Patterns Point to Quickly Developing Molecular Pathways in Human Evolution Cells, 6;8(2). pii: E130 (год публикации - 2019)
10.3390/cells8020130

9. Золотовская М.А., Сорокин М.И., Емельянова А.А., Борисов Н.М., Кузьмин Д.В., Боргер П., Гаража А.В., Буздин А.А. Pathway Based Analysis of Mutation Data Is Efficient for Scoring Target Cancer Drugs Frontiers in Pharmacology, 10:1 (год публикации - 2019)
10.3389/fphar.2019.00001

10. Никитин Д., Сорокин М., Ткачев В., Гаража А., Марков А., Буздин А. RetroSpect, a New Method of Measuring Gene Regulatory Evolution Rates Using Co-mapping of Genomic Functional Features with Transposable Elements Evolution, Origin of Life, Concepts and Methods. Издательство Springer, Cham, pp 85-111 (год публикации - 2019)
10.1007/978-3-030-30363-1_5

11. Борисов Н.М., Сорокин М.И., Гаража А.В., Буздин А.А. Quantitation of Molecular Pathway Activation Using RNA Sequencing Data Methods in Molecular Biology, 2063:189-206 (год публикации - 2020)
10.1007/978-1-0716-0138-9_15

12. Золотовская М.А., Сорокин М.И., Гаража А.В., Борисов Н.М., Буздин А.А. Molecular pathway analysis of mutation data for biomarkers discovery and scoring of target cancer drugs Methods in Molecular Biology, 2063:207-234 (год публикации - 2020)
10.1007/978-1-0716-0138-9_16

13. Ткачев В.С., Сорокин М.И., Гаража А.В., Борисов Н.М., Буздин А.А. Oncobox method for scoring efficiencies of anticancer drugs based on gene expression data Methods in Molecular Biology, 2063:207-234 (год публикации - 2020)
10.1007/978-1-0716-0138-9_16

14. Сорокин М.И., Игнатьев К., Барбара В., Муравьева А., Сунцова М.В., Гайфуллин Н.М., Камашев Д.Э., Поддубская Е.В., Буздин А.А. Molecular Pathway Activation Markers Are Associated with Efficacy of Trastuzumab Therapy in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer Better than Individual Gene Expression Levels Biochemistry (Moscow), Jul;85(7):758-772 (год публикации - 2020)
10.1134/S0006297920070044

15. Сорокин М.И., Игнатьев К., Поддубская Е.В., Владимирова У.С., Гайфуллин Н.М., Ланцов Д., Гаража А.В., Аллина Д., Сунцова М.В., Барбара В., Буздин А.А. RNA Sequencing in Comparison to Immunohistochemistry for Measuring Cancer Biomarkers in Breast Cancer and Lung Cancer Specimens Biomedicines, May 9;8(5):114. (год публикации - 2020)
10.3390/biomedicines8050114

16. Борисов Н.М., Сорокин М.И., Ткачев В.С., Гаража А.В., Буздин А.А. Cancer gene expression profiles associated with clinical outcomes to chemotherapy treatments BMC Medical Genomics, 13(Suppl 8):111 (год публикации - 2020)
10.1186/s12920-020-00759-0

17. Сорокин М.И., Поддубская Е.В., Баранова М., Глускер А.А., Когония Л., Маркарова Е., Аллина Д.О., Сунцова М.В., Ткачев В.Т., Гаража А.В., Секачева М.И., Буздин А.А. RNA sequencing profiles and diagnostic signatures linked with response to ramucirumab in gastric cancer Cold Spring Harbor Molecular Case Studies, 6(2):a004945 (год публикации - 2020)
10.1101/mcs.a004945

18. Камашев Д.Э., Сорокин М.И., Кочергина И., Дробышев А.Л., Владимирова У.С., Золотовская М.А., Воротников И., Шабан Н.А., Раевский М.М., Кузьмин Д.В., Буздин А.А. Human blood serum can donor-specifically antagonize effects of EGFR-targeted drugs on squamous carcinoma cell growth HELIYON (Cell Press) (год публикации - 2021)

19. Буздин А.А., Скворцова И.И., Ли С., Вонг Й. Next Generation Sequencing Based Diagnostic Approaches in Clinical Oncology Frontiers in Oncology (год публикации - 2021)

Публикации