Гибридные молекулы на основе растительных алкалоидов, кумаринов и терпеноидов - привилегированные скаффолды для биологически активных веществ и лекарственных агентов. Способы гибридизации.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-13-00361

НазваниеГибридные молекулы на основе растительных алкалоидов, кумаринов и терпеноидов - привилегированные скаффолды для биологически активных веществ и лекарственных агентов. Способы гибридизации.

Руководитель Шульц Эльвира Эдуардовна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова алкалоиды, кумарины, лупановые тритерпеноиды, дитерпеноиды, эудесманолиды, изохинолины, кросс-сочетание, мультикомпонентные реакции, циклоприсоединение, органокатализ, СН-, N-O-активация

Код ГРНТИ31.21.27

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Одной из перспективных стратегий создания новых лекарственных молекул является молекулярная гибридизация. Она основана на объединении в структуре лекарственного агента двух или более фармакофорных субъединиц. Оживление интереса в создании гибридных молекул, действие которых направлено на более чем одну биологическую мишень, ежедневно возрастает. Гибридный подход дал хорошие результаты при создании антималярийных и противоопухолевых агентов. При гибридизации биологически активные фрагменты комбинируются, образуя соединение лидер, имеющее более высокий аффинитет. В настоящем проекте одним из фрагментов гибридной структуры выступают растительные метаболиты - дитерпеновый алкалоид лаппаконитин, метиленлактоны эудесманового типа (изоалантолактон), лупановый тритерпеноид бетулин, трициклический дитерпеноид изопимаровая кислота, фуранолабданоиды, спиростаны диосгенин, салосодин, кумарины и фурокумарины). Другим фрагментом являются известные гетероциклические фармакофоры – функционализированные пиримидины, 1,2,3-триазолы и изохинолины. В настоящем проекте планируется разработка оригинальных способов гибридизации указанных полифункциональных молекул (реакции Pd-катализируемого кросс-сочетания, Cu-катализируемых реакций азид-алкинового циклоприсоединения или трехкомпонентных реакций окислительного сочетания-циклоприсоединения, органокатализ, Co-катализируемые реакции [4+2]-аннелирования-дегидратации). Основные подходы будут базироваться на: (1) применении мультикомпонентного подхода для построения пиримидинового цикла, который представляет современный “one-pot” метод последовательных реакций образования алкинилкетонов (Pd-катализируемое кросс-сочетания алкинов с ароилхлоридами или Pd-катализируемое кросс-сочетание-карбонилирование арил(гетарил)бромидов с терминальными ацетиленами в атмосфере СО) и их реакции с амидинами; (2) гибридизации путем образования азольного цикла (новые CuAAC-реакции с участием новых полифункциональных молекул, CDC-реакции –комбинация окислительного кросс-сочетания, окислительного циклоприсоединения – трикомпонентные реакции органических азидов, метилкетонов и “CH” доноров в присутствии окислителей); органокатализ реакции[3+2]-циклоприсоединения c участием оригинальных азидов, кетонов или бета-кетоэфиров); (3) Co(III)- катализируемой реакции C−H/N−O функционализации (циклизация оксимов или ацетатов оксимов ацетофенонов с алкинами тритерпеноидов). Содержанием исследований является получение фундаментальных данных о реакционной способности низкомолекулярных растительных метаболитов с помощью катализируемых соединениями палладия мультикомпонентных реакций, включающих образование алкинилкетонов, трикомпонентных Сu-катализируемых реакций органических азидов, метилкетонов и “C-H” C-1 доноров в присутствии окислителей, Сo(III)- катализируемой реакции аннелирования оксимов с алкинами посредством C-H и N-ОН функционализации дегидратации. Преимущества перечисленных подходов состоят в возможности введения в структуры полифункциональных соединений различных фармакофорных гетероциклических фрагментов, обеспечивающих дополнительные взаимодействия с рецепторами и ферментами. Итогом проекта явится получение новых фундаментальных данных о реакциях, катализируемых комплексами переходных металлов, с участием субстратов сложного строения. Внимание будет уделено разработке новых оригинальных и эффективных методов синтеза соединений, перспективных в качестве селективных противоопухолевых, противомикробных и противовирусных агентов. Другое, не менее важное направление проекта – изучение механизмов противоопухолевой активности новых гибридных молекул. Это исследование будет выполнено с участием сторонних организаций – специалистов биохимиков и фармакологов. В целом, выполнение проекта позволит найти новые активные противоопухолевые соединения-кандидаты и выявить основные молекулярные механизмы их воздействия на злокачественные клетки.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Громова М.А., Харитонов Ю.В., Багрянская И.Ю., Шульц Э.Э. Efficient Synthesis of the N-(buta-2,3-dienyl)carboxamide of Isopimaric Acid and the Potential of This Compound towards Heterocyclic Derivatives of Diterpenoids. ChemistryOpen, 2018, v. 7, No 11, p. 890-901 (год публикации - 2018)
10.1002/open.201800205

2. Громова М.А., Харитонов Ю.В., Покровский М.А., Багрянская И.Ю., Покровский А.Г., Шульц Э.Э. Синтетические трансформации высших терпеноидов. 37. Синтез и цитотоксическое действие 4-(оксазол-2-ил)-18-норизопимаранов Chemistry Natural Compounds, 2019, №1, С. 47-53 (год публикации - 2019)

3. Черемных К.П., Савельев В.А., Шкурко О.П., Шульц Э.Э. Синтез гибридных молекул, включающих фрагменты пиримидина и дитерпенового алкалоида лаппаконитина Chemistry Heterocyclic Compounds (год публикации - 2019)

4. Миронов М.Е., Олешко О.С., Покровский М.А., Рыбалова Т.В., Печуров В.К., Покровский A.Г., Чересиз С.В., Мишинов С.В., Ступак В.В., Шульц Э.Э. 6-(4-Aryl-1,2,3-triazolyl)-spirostan-3,5-diol and 6-(4-Aryl-1,2,3-triazolyl)-7-hydroxy-1,4-spirostadien-3-one: Synthesis and analysis of their cytotoxicity Steroids (год публикации - 2019)

5. Черемных К.П., Савельев В.А., Покровский М.А., Баев Д.С., Толстикова Т.Г., Покровский A.Г., Шульц Э.Э. Design, synthesis, cytotoxicity, and molecular modeling study of 2,4,6-trisubstituted pyrimidines with anthranilate ester moiety Medicinal Chemistry Research (год публикации - 2019)

6. Липеева А.В., Захаров Д.О., ГАтилов Ю.В., Покровский М.А., Олешко О.С., Покровский А.Г., Шульц Э.Э. Synthesis and cytotoxicity of 3-(N-substituted)aminoumbelliferons Research on Chemical Intermediates (год публикации - 2019)

7. Шульц Э.Э., Черемных К.П., Патрушев С.С., Савельев В.А., Финке А.O., Миронов М.Е Синтетические модификации природных гетерополицикланов в условиях металлокомплексного катализа – перспективный подход к конструированию лекарственных агентов Сборник тезисов научной конференции грантодержателей РНФ Современные тенденции в химии, биологии и медицине “От молекулы к лекарству”, с. 17, Сборник тезисов докладов (год публикации - 2018)

8. Черемных К.П., Савельев В.А., Покровский М.А., Баев Д,С., Толстикова Т.Г., ПОкровский А.Г., Шульц Э.Э. Design, synthesis, cytotoxicity, and molecular modeling study of 2,4,6-trisubstituted pyrimidines with anthranilate ester moiety Medicinal Chemistry Research, N 4. Vol. 28. P. 545-558 (год публикации - 2019)
10.1007/s00044-019-02314-8

9. Адекенов С.М., Жанымханова П.Ж., Нурмаганбетов Ж.C., Аманжан А., Чернов С.В., Турмухамбетов A.Ж., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Шульц Э.Э. Synthetic modifications of carboline alkaloid harmine: Synthesis of 8-substituted derivatives. Chemistry of Heterocyclic Compounds, N 2. V. 55. P. 135–141 (год публикации - 2019)
10.1007/s10593-019-02429-1

10. Липеева А.В., Захаров Д,О., Бурова Л.Г., Фролова Т.С., Баев Д.С., Широких И.В., Евстропов А.Н., Синицина О.И., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э. Design, Synthesis and Antibacterial Activity of Coumarin-1,2,3-triazole Hybrids Obtained from Natural Furocoumarin Peucedanin Molecules, N 11. V. 24. P. 2126(1)-2126(23) (год публикации - 2019)
10.3390/molecules24112126

11. Громова М.А., Харитонов Ю.В., Покровский М.А., Багрянская И.Ю., Покровский А.Г., Шульц Э.Э. Synthetic Transformations of Higher Terpenoids. 37. Synthesis and Cytotoxicity of 4-(Oxazol-2-Yl)-18-Norisopimaranes. Chemistry of Natural Compounds, N 1. V. 55. P.52-59 (год публикации - 2019)

12. Миронов М.Е., ОЛешко О.С., Покровский М.А., Рыбалова Т.В., Печуров В.К., Покровский А.Г., Чересиз С.В., Мишинов С.В., Ступак В.В., Шульц Э.Э. 6-(4-Aryl-1,2,3-triazolyl)-spirostan-3,5-diol and 6-(4-Aryl-1,2,3-triazolyl)-7-hydroxy-1,4-spirostadien-3-one: Synthesis and analysis of their cytotoxicity Steroids, N 11. V. 151. P 108460 (год публикации - 2019)

13. Липеева А.В., Шакиров М.М., Шульц Э.Э. A facile approach to 6-amino-2H-pyrano[2,3-g]isoquinolin-2-ones via sequential Sonogashira coupling of 6-cyanoumbelliferone triflate and annulations with alkyl amines Synthetic Communications, N. 23. V. 49 P. 3301-3310 (год публикации - 2019)
10.1080/00397911.2019.1661480

14. Савельев В.А., Котова А.A., Рыбалова Т.В., Шульц Э.Э. Regioselective synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles containing an anthranilic acid motif Chemistry of Heterocyclic Compounds, N 10. V. 55. P. 943–955 (год публикации - 2019)
10.1007/s10593-019-02561-y

15. Липеева А.В., Захаров Д.О., Гатилов Ю.В., Покровский М.А., Покровский А.Г., Шульц Э.Э. Design and Synthesis of 3‐(N‐Substituted)aminocoumarins as Anticancer Agents from 3‐Bromopeuruthenicin ChemistrySelect, N 34. V. 4. P.10197-10201 (год публикации - 2019)
10.1002/slct.201901377

16. Липеева А.В., Долгих М.П., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э. Исследование растительных кумаринов. 18. Коньюгаты кумаринов с лупановыми тритерпеноидами и 1,2,3-триазолами: Синтез и противовоспалительная активность. Биоорганическая химия, № 1. Т. 46. С. (год публикации - 2020)
10.31857/S0132342320010194

17. Черемных К.П., Савельев В.А., Шульц Э.Э. Алкинилкетоны лаппаконитина в региоселективном синтезе 3,5-дизамещенных изоксазолов Тезисы докладов XI Всероссийской научной конференции “Химия и технология растительных веществ”, 2019, С. 249 (год публикации - 2019)

18. Шульц Э.Э., Патрушев С.С., Липеева А.В., Захаров Д.О., Громова М.А., Харитонов Ю.В. Modification of plant terpenoids and coumarins via the transition metal catalyzed reactions as a promising direction in the development of selective antibacterial agents. Book Abstr. 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry with International Participants MedChem Russia 2019., Book Abstr., 2019. P. 30. (год публикации - 2019)

19. Степанова В.А., Патрушев С.С., Шульц Э.Э. Heck reaction of sesquiterpene lactones with halogen substituted quinolines. Synthesis and biological activity of 1,3-quinolinyl eudecmanolides Abstract of the 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry with International Participants MedChem Russia 2019., Book Abst. 2019. - P. 250. Ekaterinburg, Russia, (год публикации - 2019)

20. Шульц Э.Э., Липеева А.В., Захаров Д.О., Громова М.А., Харитонов Ю.В., Патрушев С.С., Бурова Л.Г., Евстропов А.Н., Широких И.В. Каталитические превращения растительных терпеноидов и кумаринов для создания селективных антимикробных агентов Сборник материалов IX Школы-семинара молодых ученых России «Проблемы устойчивого развития региона», Сборник материалов, Улан-Удэ, 2019, С. 265-266. (год публикации - 2019)

21. Патрушев С.С., Решетников Д.В., Shults E.E. Pd-catalyzed intramolecular cyclization of 2-nitro-3-(arylethynyl)desmotroposantonin Book of abstracts of the International Conference CATALYSIS AND ORGANIC SYNTHESIS, ICCOS-2019, Book of abstracts, 2019. - P. 202. (год публикации - 2019)

22. Громова М.А., Харитонов Ю.В., Политанская Л.В., Третьяков Е.В., Шульц Э.Э. A facile approach to hybrid compounds containing a tricyclic diterpenoid and fluorine-substituted heterocycles. Journal of Fluorine Chemistry, 236, Article N 109554 (год публикации - 2020)
10.1016/j.jfluchem.2020.109554

23. Сиражетдинова Н.С., Савельев В.А., Фролова Т.С., Баев Д.С., Олешко О.С., Клименко Л.С., Черников И.В., Сароян Т.А., ПОкровский А.Г., Шульц Э.Э. 1-Hydroxyantraquinones containing aryl substituent as potent and selective anticancer agents Molecules, V. 25. N 11, Article N 25471-26 (год публикации - 2020)
10.3390/molecules25112547

24. Липеева А.В., Долгих М.П., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э. Исследование растительных кумаринов. 18. Коньюгаты кумаринов с лупановыми тритерпеноидами и 1,2,3-триазолами. Биоорганическая химия, Т. 46 – № 2. – C. 115-123 (год публикации - 2020)
10.31857/S0132342320010194

25. Миронов М.Е., Полтанович А.И., Рыбалова Т.В., Долгих М.П., Толстикова Т.Г., Шульц Э.Э. Синтез и оценка анальгетической активности 1,3,5-тризамещенных пиразолов, содержащих дитерпеноидный фрагмент Известия Академии наук, Серия химическая, № 3б 537-546 (год публикации - 2020)
10.1007/s11172-020-2795-6

26. Черемных К.П., Савельев В.А., Борисов С.А., Иванов И.Д., Баев Д.С., Толстикова Т.Г., Вавилин В.А., Шульц Э.Э. Hybrides of Alkaloid Lappaconitine with Pyrimidine Motif on the Anthranilic Acid Moiety: Design, Synthesis, and Investigation of Antinociceptive Potency. Molecules, MDPI, V. 25 –N 23. - Article N 5578. (год публикации - 2020)
10.3390/MOLECULES25235578

27. Патрушев С.С., Бурова Л.Г., Штро А.А., Рыбалова Т.В., Баев Д.С., Широких И.В., Евстропов А.Н., Шульц Э.Э. Modifications of isoalantolactone leading to effective antibacterial and antiviral compounds. Lett Drug Design Discovery (год публикации - 2021)

28. Черемных К.П., Савельев В.А., Шульц Э.Э. Convenient preparation of regioisomeric 3,5-disubstituted isoxazoles with anthranilate ester moiety: Aryl conjugates based on lappaconitine or methyl anthranilate with isoxazole linkers Tetrahedron (год публикации - 2021)

29. Степанова В.А., Патрушев С.С., Рыбалова Т.В., Шульц Э.Э. Cross-coupling reaction to access a library of eudesmane-type methylene lactones with quinoline or isoquinoline substituent Tetrahedron (год публикации - 2021)

Публикации