Новый тип реакционной способности непредельных нитросоединений как синтетическая платформа для получения новых гетероциклических систем.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 18-13-00238

НазваниеНовый тип реакционной способности непредельных нитросоединений как синтетическая платформа для получения новых гетероциклических систем.

Руководитель Аксенов Александр Викторович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Кавказский федеральный университет" , Ставропольский край

Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые слова 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы], 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилы, 4-хинолоны, алкалоиды, биологическая активность, множественная лекарственная устойчивость, ПФК, перегруппировки ,каскадные трансформации, "умные" реакционные среды.

Код ГРНТИ31.21.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Онкологические заболевания являются основной причиной ненасильственной смертности в развитых странах и одной из основных причин в развивающихся странах. Так, в России смертность от онкологических заболеваний составляет порядка 15% всех случаев, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям. Поздняя диагностика, наряду с высокой агрессивностью злокачественных образований приводят к тому, что лишь 52% пациентов переходят за 5 летний рубеж. Индукция апоптоза является естественным механизмом уничтожения клеток при появлении мутаций, и на ней основаны многие классические противораковые препараты. Различные типы опухолей, такие как глиома, меланома, карцинома легких и другие, имеют природную устойчивость к индукции апоптоза, по этой причине данный механизм действия не может быть основным подходом для борьбы с данными заболеваниями. Кроме того, опухолевые клетки быстро вырабатывают устойчивость к применяемой терапии, что в конечном итоге приводит к появлению множественной лекарственной устойчивости, когда клетки не реагируют на большинство применяемых препаратов. Особенно сильной устойчивостью обладают клетки метастаз. Метастазы являются причиной 90% всех летальных случаев. Таким образом, поиск новых препаратов, особенно действующих на нестандартные мишени чрезвычайно необходим, поскольку позволяет увеличить шансы на выздоровление в тяжелых случаях или при возникновении рецидива. Создание новых классов лекарственных препаратов является актуальной задачей, в решение которой вовлечено значительное число научных коллективов. Особое место занимает поиск новых молекулярных каркасов для поиска противоопухолевых препаратов и более эффективных путей синтеза уже известных структур с противораковой активностью. Именно поиску таких соединений в сочетании с развитием методологии, включающей дизайн “умных реакционных сред”, которая успешно развивается в нашей лаборатории, посвящен этот проект. Эти методологии включают недавно открытую нами, но малоизученную реакцию нитроалкенов с индолами в присутствии фосфористой кислоты, приводящую к 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилам. В качестве промежуточных в этой реакции выступают 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолы]. Такая реакция представляет новый тип реакционной способности алифатических непредельных нитросоединений. Детальному исследованию данного превращения будет посвящена первая часть проекта. Также мы попытаемся выяснить ее область применения для замыкания изооксазольного цикла с различными соединениями: гетероциклами, кетонами, енаминами и т.д. После чего, будут изучены превращения 4'H-спиро[индол-3,5'-изоксазолов], в результате реакций восстановления, а также перегруппировки, протекающие в присутствии дополнительных стратегически размещенных функциональных групп, и другие. Предполагается изучить превращения 2-(3-оксоиндолин-2-ил)ацетонитрилов, в частности, реакции раскрытия цикла, восстановления с перегруппировкой и другие. Это позволит разработать быстрые и эффективные методы синтеза различных производных индола, а, возможно, и хинолина, обладающих высокой противораковой активностью. В рамках проекта будут реализованы новые подходы к получению индолов, способных подвергаться превращениям в фосфористой кислоте, в частности путем нуклеофильного присоединения по кратной связи различных реагентов с активной метиленовой группой: алкилазины, азолы, кетоны, нитросоединения и другие. Применение этого подхода позволит легко получить ряд интересных соединений, малодоступных традиционными методами. Указанный подход позволит сконструировать новые гетеросистемы с сочетанием функциональных заместителей и фармакофорных группировок, необходимым для дизайна противораковых лекарств. Учитывая перспективную высокую биологическую активность соединений, которые могут быть получены в ходе выполнения проекта, планируется осуществить их биологические испытания.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Эдвардс Э., Рубин М.А. Directed Cu(I)-Catalyzed Carbomagnesiation of 1‑Arylcycloprop-2-ene-1-carboxamides En Route to Densely Substituted Functionalized Cyclopropanes Journal of Organic Chemistry, 15, 83, 8426−8448 (год публикации - 2018)
10.1021/acs.joc.8b01063

2. Масливец В.А., Фролова Л.В., Роджерс С.,Масливец А.А., Рубина М., Рубин М.А. Metal-Templated Assembly of Cyclopropane-Fused Diazepanones and Diazecanones via exo-trig Nucleophilic Cyclization of Cyclopropenes with Tethered Carbamates Journal of Organic Chemistry, 22, 83, 13743−13753 (год публикации - 2018)
10.1021/acs.joc.8b02062

3. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Хамраев В.Ф., Рубин М.А. Nitrostyrenes as 1,4-CCNO-dipoles: diastereoselective formal [4+1] cycloaddition of indoles. Chemical Communications, 94, 54, 13260-13263 (год публикации - 2018)
10.1039/c8cc07451h

4. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Хамраев В.Ф., Рубин М.А. Синтез соединений с высокой биологической активностью на основе нового типа реакционной способности алифатических нитросоединений Научная конференция грантодержателей РНФ "Современные тенденции в химии, биологии, медицине. От молекулы к лекарству." (Казань, 2018). Тезисы докладов. -Казань: ИОФХ им. А.Е. Арбузова ФИЦ КазНЦ РАН, 2018, 121с., 19 (год публикации - 2018)

5. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Хамраев В.Ф., Аксенов Д.А., Грязнов Г.Д., Аксенова И.В. НОВЫЙ ТИП РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ КАК СИНТЕТИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ V-я Всероссийская с международным участием конференция по органической химии (Владикавказ, 2018). Тезисы докладов. - Ставрополь: СКФУ, 2018., 46 (год публикации - 2018)

6. Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенов А.В., Рубин М.А. РЕАКЦИИ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ С ИНДОЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА V-я Всероссийская с международным участием конференция по органической химии (Владикавказ, 2018). Тезисы докладов. - Ставрополь: СКФУ, 2018., 168 (год публикации - 2018)

7. Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенова И.В., Аксенов А.В. ПРЯМОЙ МЕТОД СИНТЕЗА 2-(3-ОКСОИНДОЛИН-2-ИЛ)АЦЕТОНИТРИЛОВ В СРЕДЕ H3PO3 Современные аспекты химии: материалы V молодежной школы-конференции / отв. за вып. П. А. Топанов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – Пермь, 2018 – 273с., 101 (год публикации - 2018)

8. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Аксенова И.В. ПРИМЕНЕНИЕ "УМНЫХ" РЕАКЦИОННЫХ СРЕД В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ От синтеза полиэтилена до стереодивергентности: материалы Междунар. науч. конф., посвящ. 100-летию кафедры органической химии ПГНИУ / отв. за выпуск С. Б. Лавриков; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. – Пермь, 2018. – 259 с., 14 (год публикации - 2018)

9. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М.А. REACTIONS OF NITROOLEFINES WITH INDOLES IN THE PRESENCE OF PHOSPHORUS (III) COMPOUNDS "Balticum Organicum Syntheticum". International Conference on Organic Synthesis. Program and abstracts. Tallin, Estonia, July 1-4, 2018, 39 (год публикации - 2018)

10. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Хамраев В.Ф., Аксенов Д.А., Грязнов Г.Д., Аксенова И.В. НОВЫЙ ТИП РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ КАК СИНТЕТИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов докладов Четвёртого Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2018. – 205 с., 4 (год публикации - 2018)

11. Аксенов Д.А., Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Рубин М.А. ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИЙ ИНДОЛОВ И НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ В ПРИСУТСТВИИ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА Сборник тезисов докладов Четвёртого Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2018. – 205 с., 5 (год публикации - 2018)

12. А. В. Аксенов, Д. А Аксенов, Н. А. Арутюнов, Н.А Аксенов, Е. В. Александрова, З. Жао, Л.Ду, А. Корниенко, М. Рубин Synthesis of Spiro[indole-3,5′-isoxazoles] with Anticancer Activity via a Formal [4 + 1]-Spirocyclization of Nitroalkenes to Indoles Journal of Organic Chemistry, 84, 7123−7137 (год публикации - 2019)
10.1021/acs.joc.9b00808

13. А.В. Аксенов, Д.А. Аксенов, Н.А. Аксенов, Е.В. Александрова, М.А. Рубин Preparation of Stereodefined 2‑(3-Oxoindolin-2-yl)-2-Arylacetonitriles via One-Pot Reaction of Indoles with Nitroalkenes Journal of Organic Chemistry, 84, 12420−12429 (год публикации - 2019)
10.1021/acs.joc.9b01874

14. Д.А. Аксенов, Н.А. Аксенов, M. Рубин, А.А. Рубачева, К.А. Горобец, А.В. Аксенов НЕПРЕДЕЛЬНЫЕ НИТРОСОЕДИНЕНИЯ В РЕАКЦИЯХ С ИНДОЛАМИ в ПРИСУТСТВИИ СОЕДИНЕНИЙ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА. Сборник тезисов научной конференции «Марковниковские чтения. Органическая химия: от Марковникова до наших дней», школа-конференция молодых ученых «Органическая химия: традиции и современность». Красновидово 18-21 января 2019 года. – М:МГУ. – 2019, С. 32. (год публикации - 2019)

15. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М. Unusual result of Michael addition of indoles to nitrostyrenes Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сборник тезисов пятой Международной научной конференции : в 2 ч. Москва, РУДН, 22–26 апреля 2019 г. – Москва : РУДН, 2019. Ч Секция «Органическая химия» – 313 с, P. 34. (год публикации - 2019)

16. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Рубин М., Рубачева А.А., Горобец К.А., Аксенов А.В. Unsaturated nitro compounds in reactions with idols in the presence of trivalent phosphorus compounds Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сборник тезисов пятой Международной научной конференции : в 2 ч. Москва, РУДН, 22–26 апреля 2019 г. – Москва : РУДН, 2019. Ч Секция «Органическая химия» – 313 с., P. 93 (год публикации - 2019)

17. Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Рубин М., Аксенов Д.А., Аксенов А.В. Unexpected diastereoselective formal [4+1] cycloaddition of indoles in reaction with nitrostyrenes in the presence of trivalent phosphorus compounds Успехи синтеза и комплексообразования = Advances in synthesis and complexing : сборник тезисов пятой Международной научной конференции : в 2 ч. Москва, РУДН, 22–26 апреля 2019 г. – Москва : РУДН, 2019. Ч Секция «Органическая химия» – 313 с., P. 95 (год публикации - 2019)

18. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А, Аксенова И.В. Применение "умных" реакционных сред в синтезе биологическиактивных соединений Тезисы докладов VI–й Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня рождения чл.-корр. РАН Ю. С. Клячкина «Техническая химия. От теории к практике», Пермь: Институт технической химии УрО РАН., с. 78 (год публикации - 2019)

19. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М. Synthesis of substances with high anti-cancer and anti-parasitic activity based on a new type of reactivity of aliphatic nitro compounds 4th Russian Conference on Medicinal Chemistry with international par-ticipants. MedChem Russia, Abstract book – Ekaterinburg, P. 8 (год публикации - 2019)

20. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М. NITROCOMPOUNDS AS A SYNTHETIC PLATFORM FOR OBTAINING OF NEW BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS Book of abstracts Markovnikov congress of organic chemistry Moscow-Kasan, P. 66 (год публикации - 2019)

21. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Рубин М., Рубачева А.А., Горобец К.А., Аксенов А.В. BEHAVIOR OF UNSATURATED NITRO COMPOUNDS IN REACTIONS WITH INDOLES IN PPA IN THE PRESENCE OF TRIVALENT PHOSPHORUS. Book of abstracts Markovnikov congress of organic chemistry Moscow-Kasan (год публикации - 2019)

22. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Рубин М. РЕАКЦИЯ НИТРОАЛКЕНОВ С ИНДОЛАМИ - ПУТЬ К СПИРО[ИНДОЛ-3,5'-ИЗООКСАЗОЛАМ] ОБЛАДАЮЩИМ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ Сборник тезисов докладов XX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Санкт-Петербург, С. 58 (год публикации - 2019)

23. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Александрова Е.В., Кузьминов И.К., Аксенов А.В., Аксенова И.В. ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ [4 + 1] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ ИНДОЛОВ В РЕАКЦИИ С НЕПРЕДЕЛНЫМИ НИТРОСОЕДИНЕНИЯМИ. Сборник тезисов докладов XX Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Санкт-Петербург, С. 114 (год публикации - 2019)

24. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М.А. СИНТЕЗ ВЕЩЕСТВ С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОРАКОВОЙ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ НОВОГО ТИПА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем : Всероссийская конференция, Москва, 23–25 октября 2019 : Сборник трудов / Отв. ред. М.П. Егоров, В.А. Тартаковский, С.Г. Злотин. – Москва : МАКС Пресс, C. 22 (год публикации - 2019)
10.29003/m714.aks-2019/22-23

25. Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Рубин М., Горобец К.А., Аксенов А.В. ПОВЕДЕНИЕ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ В РЕАКЦИЯХ С ИНДОЛАМИ В ПФК В ПРИСУТСТВИИ ТРЕХВАЛЕНТНОГО ФОСФОРА Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем : Всероссийская конференция, Москва, 23–25 октября 2019 : Сборник трудов / Отв. ред. М.П. Егоров, В.А. Тартаковский, С.Г. Злотин. – Москва : МАКС Пресс, С. 178-179 (год публикации - 2019)
10.29003/m746.aks-2019/178-179

26. Аксенов Н.А., Аксенов А.В., Овчаров С.Н., Аксенов Д.А., Рубин М.А. Electrophilically Activated Nitroalkanes in Reactions With Carbon Based Nucleophiles Frontiers in Chemistry, 8:77 (год публикации - 2020)
10.3389/fchem.2020.00077

27. Сегат Г. Ц., Морейра К.Г., Сантос Е. К., Хеллер М., Щванке Р. К., Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Корниенко А., Маркон Р., Каликсто Д.Б. A new series of acetohydroxamates shows in vitro and in vivo anticancer activity against melanoma Investigational New Drugs, 38 (4), pp. 977–989 (год публикации - 2020)
10.1007/s10637-019-00849-6

28. Аксенов А.В., Аксенов Н.А., Аксенов Д.А., Рубин М.А. НЕСТАНДАРТНЫЕ СПОСОБЫ АКТИВАЦИИ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов всероссийской научной конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ, М:МГУ, С. 15. (год публикации - 2020)

29. Аксенов Д.А., Александрова Е.В., Аксенов Н.А., Рубин М., Аксенов А.В. ДИАСТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ ФОРМАЛЬНОЕ [4 + 1] ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЕ ИНДОЛОВ В РЕАКЦИИ С НИТРОСТИРОЛАМИ В ПРИСУТСТВИИ ФОСФОРИСТОЙ КИСЛОТЫ Сборник тезисов всероссийской научной конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ, М:МГУ, C.29 (год публикации - 2020)

30. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Аксенова Д.С., Рубин М.А. СИНТЕЗ ВЕЩЕСТВ С ВЫСОКОЙ ПРОТИВОРАКОВОЙ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ НА ОСНОВЕ НОВОГО ТИПА РЕАКЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ АЛИФАТИЧЕСКИХ НИТРОСОЕДИНЕНИЙ Сборник тезисов докладов Шестой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии» / под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. – М. : «Перо», 2020., C. 6. (год публикации - 2020)

31. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Скоморохов А.А., Александрова Е.В., Рубин М. Preparation of Spiro[indole-3,5'-isoxazoles] via Grignard Conjugate Addition/Spirocyclization Sequence RSC Advances (год публикации - 2020)

32. Аксенов А.В., Аксенов Д.А., Аксенов Н.А., Скоморохов А.А., Александрова Е.В., Рубин М. Preparation of Spiro[indole-3,5'-isoxazoles] via Grignard Conjugate Addition/Spirocyclization Sequence RSC Advances, 11, 1783 (год публикации - 2021)
10.1039/D0RA10219A

Публикации