КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер проекта 17-75-10122

НазваниеВыяснение молекулярной природы внешнего митохондриального нуклеотид-связывающего регулятора неспецифической Са2+-зависимой поры (мРТР) и его роли в защите митохондрий и клеток в патологических условиях.

Руководитель Никифорова Анна Борисовна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт теоретической и экспериментальной биофизики Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №23 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова неспецифическая митохондриальная Са2+-зависимая пора (мРТР), нуклеотид-связывающий регулятор, адениновые нуклеотиды, пиридиновые нуклеотиды, VDAC, AAC, SCaMC, идентификация, цитопротекция, ишемия, реперфузия

Код ГРНТИ76.03.53

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Ишемическое повреждение мозга и сердца является не только главной причиной смертности в современном российском и западном обществе, но и одной из основных причин инвалидности и преждевременной утраты трудоспособности людей зрелого возраста. Предотвращение массовой постишемической гибели клеток пораженного органа или ткани является главной предпосылкой выживания, быстрой остановки дегенеративных процессов и начала процессов восстановления, и, как следствие, успешной реабилитации лиц, перенесших острую ишемию/реперфузию. Поэтому, разработка новых терапевтических стратегий и препаратов, подавляющих постишемическую клеточную гибель, является одной из наиболее актуальных и многообещающих задач современной биомедицины. Несмотря на то, что механизмы клеточной гибели в разные постишемические фазы могут быть различны, главной непосредственной причиной является дисфункция митохондрий, вследствие открывания неспецифической митохондриальной поры (мРТР) и последующего выхода апоптогенных факторов в цитозоль клеток. За годы исследований были выявлены основные механизмы регуляции мРТР in vitro и in situ, найдены природные и фармакологические модуляторы мРТР, действие которых основано на связывании с ее предполагаемыми структурными или регуляторными компонентами. Однако, к настоящему моменту лишь один ингибитор доказал свою клиническую эффективность в подавлении клеточной гибели в условиях ишемии-реперфузии (циклоспорин А), и лишь несколько проходят клинические испытания. Это говорит о том, что механизмы регуляции мРТР изучены недостаточно, и что некоторые ключевые элементы данной регуляции все еще неизвестны. Проведенный нами предварительный анализ научной литературы, а также собственные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что во внешней мембране или межмембранном пространстве митохондрий присутствует ранее не описанный нуклеотид-зависимый регулятор мРТР. Предлагаемый нами проект посвящен исследованию механизма подавления мРТР цитозольными нуклеотидами и выяснению природы нового(ых) нуклеотид-зависимого(ых) регулятора(ов) мРТР с перспективой разработки его искусственных лигандов для подавления постишемической клеточной гибели. В ходе проекта предполагается охарактеризовать нуклеотид-зависимое подавление мРТР в различных условиях инкубации, выявить оптимальные условия, концентрации, формы нуклеотидов, необходимость наличия ионов металлов. С использованием специфических блокаторов VDAC, ингибиторов SCaMC и ААС определить вклады АНТ/ААС и нового нуклеотид-связывающего регулятора мРТР внешних отделов митохондрий в общий защитный эффект внешних НАД(Ф)Н/АДФ/АТФ на митохондрии. На основании полученных данных, а также данных тандемной масс-спектрометрии митохондриальных протеомов, ранее полученных в лаборатории для некоторых клеточных линий и тканей животных, предполагается наметить перспективные белки-мишени для дальнейшей проверки. С использованием коммерческих китов для подавления/активации экспрессии перспективных белков планируется идентифицировать во внешней мембране или межмембранном пространстве митохондрий белок/белки-мишень(и) отличные от аденилат транслоказы (АНТ/ААС), связывание с которыми позволяет нуклеотидам (НАД(Ф)Н, АДФ, АТР) подавлять мРТР в изолированных митохондриях или пермеабилизованных клетках. Роль внешних нуклеотид-зависимых регуляторов в подавлении мРТР в условиях ишемии/реперфузии будет подтверждена в экспериментах с использованием клеточных линий с нокдауном или оверэкспрессией идентифицированных белков. Решение этих задач позволит получить совершенно новые научные знания о механизмах регуляции мРТР и клеточной гибели в условиях ишемии/реперфузии. Полученные данные позволят приступить к разработке новых терапевтических подходов и эффективных фармакологических препаратов для подавления постишемической гибели клеток, что послужит снижению смертности и тяжести последствий ишемии/реперфузии, и будет способствовать скорейшей реабилитации лиц, их перенесших. Таким образом, предлагаемый проект направлен на получение совершенно новых научных знаний, имеющих важнейшее медицинское, социальное и экономическое значение.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---