Молекулярные механизмы синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-74-20030

НазваниеМолекулярные механизмы синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ.

Руководитель Кантидзе Омар Леванович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук , г Москва

Конкурс №24 - Конкурс 2017 года по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова гипертермия, тепловой шок, репликация ДНК, репарация ДНК, нестабильность генома, эпигенетика, киназы

Код ГРНТИ34.15.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время ясно, что раковые клетки (клоны), даже относящиеся к одному типу заболевания, генетически крайне гетерогенны, то есть могут существенно отличаться по набору активирующих и инактивирующих мутаций, которые они несут [4-6]. С точки зрения трансляционной медицины наиболее интересны мутации раковых клеток, приводящие к инактивации факторов репарации ДНК. Принимая в расчет генетические особенности тех или иных опухолевых клеток, возможно разрабатывать лекарственные препараты, действующие специфически на данные клетки. Такой подход – названный синтетической летальностью – был не так давно с успехом применен для идентификации эффективных химиотерапевтических мишеней раков, характеризующихся дисфункцией генов BRCA1/2 [7-9]. Исследования синтетической летальности в настоящее время являются одними из наиболее актуальных и многообещающих в поиске новых способов лечения различных типов рака [1]. Известная уже довольно давно термосенсибилизация клеток к действию повреждающих ДНК агентов («температурная радио(химио)чувствительность»), на наш взгляд, представляет собой один из вариантов использования концепции синтетической летальности. Исследования этого явления продолжаются на протяжении нескольких десятилетий. С использованием клеточных и животных моделей была доказана эффективность гипертермии в качестве адъюванта при химио- и радиотерапии различных опухолей. Предполагается, что причина температурной радио(химио)чувствительности заключается в способности гипертермии ингибировать системы репарации ДНК [10, 11]. Однако в большинстве исследований незамеченным оставался факт самостоятельной индукции гипертермией повреждений ДНК. В наших работах мы убедительно продемонстрировали, что гипертермия может индуцировать как одно- (в S-фазе), так и двуцепочечные (в G1- и G2-фазах) разрывы ДНК [12, 13]. Более того, нами показано, что гипертермия способна ингибировать процесс репликации ДНК и индуцировать связанный с этим DNA-PK-зависимый ответ на повреждения ДНК. Согласно нашим данным, предотвращение такого ответа приводит к образованию двуцепочечных разрывов ДНК в клетках, находящихся в S-фазе клеточного цикла, и последующей гибели этих клеток. Предлагаемый проект направлен на раскрытие молекулярного механизма синтетической летальности гипертермии и ингибиторов PIKK-киназ (phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases). Для этого будет подробно исследован механизм действия гипертермии на репликативную машину, связанные с этим повреждения ДНК и механизмы их репарации. На основании полученных данных будут определены и верифицированы новые мишени/условия синтетической летальности гипертермии. Список цитируемой литературы см. в конце раздела 4.7.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Кантидзе О.Л., Величко А.К., Лужин А.В., Петрова Н.В.. Разин С.В. Synthetically Lethal Interactions of ATM, ATR, and DNA-PKcs. Trend in Cancer (год публикации - 2018)

2. Лужин А.В.,Величко А.К., Петрова Н.В., Кантидзе О.Л. Роль фосфатидилинозитол-3-киназа подобных киназ (PIKK) в индуцированном гипертермией репликативном стрессе. Сборник тезисов 22-ой Международной Пущинской школы-конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», сборник тезисов, с. 137 (год публикации - 2018)

3. Кантидзе О.Л., Величко А.К., Лужин А.В., Петрова Н.В., Разин С.В. Synthetically Lethal Interactions of ATM, ATR, and DNA-PKcs. Trends in Cancer, 4 (11), 755-768 (год публикации - 2018)
10.1016/j.trecan.2018.09.007

4. Кантидзе О.Л., Лужин А.В., Низовцева Е.В., Сафина А, Валиева М.Е., Голов А.К., Величко А.К., Любителев А.В., Феофанов А.В., Гурова К.В., Студитский В.М., Разин С.В. The anti-cancer drugs curaxins target spatial genome organization. Nature Communications, 10 (1), 1441 (год публикации - 2019)
10.1038/s41467-019-09500-7

5. Величко А.К., Петрова Над.В., Лужин А.В.. Стрелкова О.С., Овсянникова Н., Киреев И.И., Петрова Нат. В., Резин С.В.. Кантидзе О.Л. Hypoosmotic stress induces R loop formation in nucleoli and ATR/ATM-dependent silencing of nucleolar transcription Nucleic Acids Research (год публикации - 2019)

6. Лужин А.В., Величко А.К., Петрова Н.В., Кантидзе О.Л. Synthetic lethality of hyperthermia and inhibitors of DNAPKcs and ATM. FEBS Open Bio (год публикации - 2019)

7. Кантидзе О.Л. Пространственная организация генома как мишень противоопухолевой терапии. Успехи молекулярной онкологии., т. 5, №4, с. 24 (год публикации - 2018)

8. Кантидзе О.Л., Гурова К.В., Студитский В.М., Разин С.В. The 3D Genome as a Target for Anticancer Therapy. Trends in Molecular Medicine, 26, 2, 141-149 (год публикации - 2020)
10.1016/j.molmed.2019.09.011

9. Величко А.К., Кантидзе О.Л., Лужин А.В., Голов А., Разин С.В. 3D genome organization as a potential chemotherapeutic target FEBS Open Bio, 9 (Suppl. 1), 148-149 (год публикации - 2019)
10.1002/2211-5463.12675

10. Петрова Н.В., Величко А.К., Лужин А.В., Разин С.В., Кантидзе О.Л. The role of ATR and ATM in hypoosmotic stress-induced silencing of nucleolar transcription. FEBS Open Bio, 9 (Suppl. 1), 154 (год публикации - 2019)
10.1002/2211-5463.12675

11. Величко А.К., Петрова Над.В., Лужин А.В., Рaзин С.В., Кантидзе О.Л. Механизмы стресс-индуцируемой репрессии ядрышковой транскрипции. Acta Naturae, спецвыпуск том 2, с.173-174 (год публикации - 2019)

Публикации