Т-клеточный ответ на иммунодоминантные минорные антигены гистосовместимости после аллогенной трансплантации гемопоэтичечких стволовых клеток

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-15-01512

НазваниеТ-клеточный ответ на иммунодоминантные минорные антигены гистосовместимости после аллогенной трансплантации гемопоэтичечких стволовых клеток

Руководитель Ефимов Григорий Александрович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Москва

Конкурс №18 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-108 - Иммунология

Ключевые слова геномные полиморфизмы, аллореактивность, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, минорные антигены гистосовместимости, высокопроизводительное секвенирование, реакции трансплантат против опухоли, РТПО, реакция трансплантат против хозяина, РТПХ, главный комплекс совместимости, MHC-мультимеры, репертуары Т-клеточных рецепторов

Код ГРНТИ34.15.33

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) на сегодняшний день считается наиболее эффективным способом лечения для ряда тяжелых форм злокачественных заболеваний крови. Эффективность алло-ТГСК во многом объясняется антиген-специфичным аллореактивным иммунным ответом клеток донора, направленным против клеток кроветворной системы пациента, включая раковые клетки, выжившие после курса предтрансплантационной химиотерапии. В то же время, аллореактивный иммунный ответ может повреждать, кроме кроветворной, и здоровые ткани организма хозяина, что вызывает развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая является одним из основных осложнений алло-ТГСК. Мишенями Т-клеточного иммунного ответа, включая аллореактивный, являются пептиды, представленные на поверхности клеток в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (гены, кодирующие эти белки у человека называются HLA, human leukocyte antigens). В случае, если донор и реципиент различаются по аллелям HLA, могут развиваться тяжелые формы РТПХ. В настоящее время большая часть пересадок осуществляется от HLA-идентичного сиблинга или HLA-совместимого донора, подобранного с использованием банков доноров костного мозга. При HLA-совместимости мишенями аллореактивного ответа после аллогенной трансплантации являются пептиды, представленные на клетках пациента и чужеродные для донора. Они получили название минорные антигены гистосовместимости (МАГ). Появление таких пептидов вызвано существованием несинонимичных полиморфизмов в геноме человека: трансляция и последующая протеасомная деградация вариантных белков ведет к формированию различных наборов пептидов, презентируемых в молекулах главного комплекса гистосовместимости на клетках различных людей. В таком случае пептиды, представленные только в иммунопептидоме реципиента будут чужеродными для донорских клеток при пересадке. В настоящее время известно всего около 50 иммуногенных несинонимичных однонуклеотидных полиморфизмов (нсОНП), то есть вызывающих появление минорных антигенов гистосовместимости. И хотя некоторые из них уже были использованы как мишени в экспериментальной таргетной терапии злокачественных заболеваний крови, вопрос иммуногенности нсОНП остается крайне слабо изученным. Если учитывать только уже описанные МАГ, то каждая пара донор-реципиент будет иметь в среднем одно или два несовпадения, однако экспериментальные данные, полученные масс-спектрометрическим анализом иммунопептидомов говорят о том, что донор и реципиент различаются как минимум по нескольким десяткам пептидов. Кроме того, в каждой паре существует значительное количество уникальных или крайне редких нсОНП, чей вклад в аллореактивный иммунный ответ до сих пор не изучался. Для определения иммуногенности различных нсОНП и оценки вклада индивидуальных и редких полиморфизмов необходимо детально изучить специфичные мишени аллореактивного иммунного ответа в достаточном количестве пар донор-реципиент. На данный момент не изучено, насколько для аллореактивного иммунного ответа характерен феномен иммунодоминантности, то есть на сколько минорных антигенов одновременно развивается ответ после алло-ТГСК. Неизвестно также, какие факторы определяют иммунодоминантность и можно ли предсказать иммуногенные антигены in silico или в ходе лабораторных тестов in vitro. В рамках данной работы мы планируем детально изучить аллореактивный ответ в нескольких парах донор-реципиент, проходящих процедуру трансплантации стволовых клеток крови, включая специфичный ответ на известные МАГ и достаточное количество иммуногенных минорных антигенов, предсказанных in silico (в том числе кодируемых редкими и индивидуальными нсОНП). Ранее, проводимые исследования аллореактивного ответа при алло-ТГСК были сфокусированы на поиске и исследовании новых распространенных в популяции минорных антигенов, которые потенциально применимы в иммунотерапии. Данная работа направлена на изучение фундаментальных характеристик аллореактивного иммунного ответа и его количественного аспекта. Установление факторов, влияющих на формирование аллореактивного ответа, и точное предсказание иммунодоминантных антигенов для пары донор-реципиент могут быть в дальнейшем использованы для повышения эффективности алло-ТГСК.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Быкова Н.А., Малько Д.Б., Ефимов Г.А. In Silico analysis of the Minor histocompatibility antigen landscape Based on the 1000 genomes Project Frontiers in Immunology, August 2018 | Volume 9 | Article 1819 (год публикации - 2018)
10.3389/fimmu.2018.01819

2. Пилунов А.М., Кучмий А.А., Шитиков С.А., Филькин С.Ю., Романюк Д.С., Розов Ф.Н., Ефимов Г.А. МОДИФИКАЦИЯ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ ЛИМФОЦИТОВ РЕЦЕПТОРОМ, СПЕЦИФИЧНЫМ К МИНОРНОМУ АНТИГЕНУ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ ACC1-Y Молекулярная биология (год публикации - 2019)

3. Шитиков С. А., Кучмий А.А., Быкова Н.А., Филькин С.Ю., Романюк Д.С., Ефимов Г.А. In silico анализ последовательностей Т-клеточных рецепторов, специфичных к минорному антигену гистосовместимости HA-2 Российский иммунологический журнал (год публикации - 2019)

4. Быкова Н.А, Романюк Д.С., Конова З.В., Ефимов Г.А. Discovery of a new minor histocompatibility antigen presented in HLA-B*13:02 allele Bone Marrow Transplantation (год публикации - 2018)
10.1038/s41409-018-0354-7

5. Романюк Д.С., Постовкая А.М., Хмелевская А.А., Малько Д.Б., Ефимов Г.А. Rapid Multiplex Genotyping of 20 HLA-A*02:01 Restricted Minor Histocompatibility Antigens Frontiers in Immunology (год публикации - 2019)
10.3389/fimmu.2019.01226

6. Конова З.В., Быкова Н.А., Вагида М.С., Кузьмина Л.А., Дроков М.Ю., Ефимов Г.А., Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. T-cell subpopulation, specific for patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation Bone Marrow Transplantation, 54 S, 491-492 (год публикации - 2019)
10.1038/s41409-019-0559-4

7. Романюк Д.С., Хмелевская А.А., Постовская А.М., Малько Д.Б., Кузьминова Е.П., Хамаганова Е.Г., Ефимов Г.А. КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ МИНОРНЫЕ АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ ДЛЯ РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТРАНСПЛАНТАЦИЮ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРОВИ Медицинская иммунология, Т. 21, No 5, стр. 847-860 (год публикации - 2019)
10.15789/1563-0625-2019-5-847-860

8. Быкова Н.А., Малька Д.Б., Ефимов Г.А. DISCREPANCY BETWEEN IN SILICO PREDICTIONS AND EXPERIMENTAL ESTIMATION OF DOMINANT/CODOMINANT RATIO OF POTENTIAL MINOR HISTOCOMPATIBILITY ANTIGENS Human Immunology, 78 (2017) 1–50 (год публикации - 2017)
10.1016/j.humimm.2017.06.036

9. А. С. Вдовин, Н. А. Быкова, Г. А. Ефимов Т-ЛИМФОЦИТЫ С МОДИФИЦИРОВАННОЙ СПЕЦИФИЧНОСТЬЮ В ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЛЕКУЛЯРНАЯ БИОЛОГИЯ, том 51, No 6, с. 1–17 (год публикации - 2017)
10.7868/S002689841706012X

10. Кучмий А.А., Шитиков С.А., Романюк Д.С., Постовская А.М., Филькин С.Ю., Быкова Н.А., Ефимов Г.А., Савченко В.Г. Highly Variable Frequencies of Donor Antigen-Specific Naive Cells May Dictate the Immunogenicity of Minor Histocompatibility Antigens after Hematopoietic Stem Cell Transplantation Blood (год публикации - 2017)

11. Кучмий А.А., Шитиков С.А., Романюк Д.С., Постовская А.М., Филькин С.Ю., Быкова Н.А., Ефимов Г.А. IMMUNOGENICITY OF MINOR HISTOCOMPATIBILITY ANTIGENS MAY BE DEPENDENT ON THE FREQUENCIES OF NAIVE PRECURSOR CELLS IN THE DONOR REPERTOIRE Human Immunology, 78 (2017) 51–254 (год публикации - 2017)
10.1016/j.humimm.2017.06.088

Публикации