Изучение молекулярных маркеров моноцитов-макрофагов у больных атеросклерозом при взаимодействии с бионанополимерными материалами

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-15-01352

НазваниеИзучение молекулярных маркеров моноцитов-макрофагов у больных атеросклерозом при взаимодействии с бионанополимерными материалами

Руководитель Шишацкая Екатерина Игоревна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский федеральный университет" , Красноярский край

Конкурс №18 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-202 - Сердечно-сосудистая система

Ключевые слова атеросклероз,ишемическая болезнь сердца, стент, стеноз, бионаноматериал, моноцит, макрофаг, эндотелий, биополимеры

Код ГРНТИ76.29.30, 76.09.00, 76.03.33

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Ишемическая болезнь коронарных артерий, ИБС – одна из лидирующих причин смертности во всем мире. Как правило, причиной острых коронарных событий является АС артерий сердца с сужением просвета бляшкой на 70 и более %, и в таких случаях эффективны лишь хирургические методы лечения, позволяющие быстро восстановить гемодинамику и адекватное кровоснабжение ткани сердца. Интервенционное лечение этого заболевания сегодня предполагает использование вмешательств двух видов – чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика, ЧТКА, и аортокоронарное шунтирование, АКШ. Использование стентов с лекарственным покрытием, drug-eluting stents, DES, сменивших металлические стенты без покрытия, bar metal stents, BMS, при ЧТКА позволило увеличить продолжительность жизни пациентов с обструктивными формами этого заболевания и значительно снизить риск развития острых осложнений - тромбозов стентов ( in-stent-thromboses) и формирования аневризм сосудистой стенки с вероятностью разрыва после проведения процедуры. Однако, как недавно выяснилось, даже при имплантациях DES сохраняется высокий риск поздних стенозов в результате быстрого развития неоатеросклероза и тромбозов в зоне установки стентов, очевидно, в зависимости от индивидуальных особенностей. В отличие от лекарственной терапии, которая пытается манипулировать молекулярно-клеточными событиями прогрессирующего атеросклероза с помощью блокирования определенных патофизиологических механизмов, стентирование - «это механическое решение механической проблемы». На системном уровне стенты ничего не изменяют, при этом локально формируют «горячую точку». После ЧТКА на поверхности стента формируется эндотелий с многочисленными структурно-функциональными дефектами: нарушениями структуры щелевых контактов (снижение барьерной функции), высокой активностью свободно-радикальных процессов, синтеза провоспалительных цитокинов, высокой адгезивностью для моноцитов и тромбоцитов. Все эти события имеют место и в процессе развития «нативного» атеросклероза, но в зоне стента скорость неоатеросклероза резко возрастает. В последние годы активно изучают новые разновидности полностью резорбируемых сосудистых стентов – из полимерных материалов или разрушаемых соединений металлов, однако полностью «невидимого» сосудистой стенкой стента еще не создано. Успехи в изучении биологической активности наноматериалов позволяют предложить адекватное с точки зрения биологии решение проблемы неоатеросклероза. Стенты нового поколения на основе наноматериалов будут представлять из себя 3D-матрицу со сложным нанорельефом, который, в идеале, будет формироваться и декорироваться функциональными молекулами целенаправленно для направления тканевых реакций в благоприятном направлении. Специфический нанорельеф позволит манипулировать как рецепторным сигналингом, так и рецептор-независимым сигналингом, - механо-химической трансляцией сигнала, зависящей от кривизны биомембраны эндотелия и других контактных клеток. Это позволит контролировать и направлять быструю целлюризацию поверхности стента для формирования эндотелиального слоя без структурных и функциональных дефектов. Поскольку закрытие всех элементов стента из наноматериалов эндотелием занимает некоторое время, его поверхность будет открыта для контакта с другими типами клеток – моноцитами, тромбоцитами, эритроцитами. Поэтому важно, чтобы 3D-матрица не провоцировала активацию свободно-радикальных процессов, формирование провоспалительных фенотипов макрофагов, не индуцировала агрегацию тромбоцитов и патоморфологические изменения эритроцитов. Создание таких стентов требует изучения наноматериалов в адекватных модельных системах in vitro с использование клеточных культур эндотелиоцитов, моноцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Важно, что для получения корректных результатов в этих модельных системах необходимо использовать клетки пациентов с АС, а не здоровых доноров. Известно, что прогрессирование различных заболеваний сопровождается изменением паттерна экспрессии генов и формированием «патологических фенотипов» определенных клеточных популяций. Так, развитие атеросклероза сопровождается появлением в циркулирующей крови моноцитов, МЦ, коэкспрессирующих CD14 и CD16 (провоспалительный, проатерогенный фенотип МЦ). Реакции «патологических фенотипов» и «нормальных фенотипов» на воздействие одного и того же провоцирующего фактора отличаются. Поэтому в представленном проекте скрининг наноструктурированных биоматериалов в модельных системах планируется проводить с использование клеток, полученных у пациентов с АС. Такой подход позволит адаптировать стенты к конкретным патофизиологическим условиям, которые характерны для поздних этапов развития атеросклероза. Исследования планируется проводить с контролем показателей относительно здоровых доноров, не имеющих никаких лабораторных и клинических признаков АС. Также в п проекте планируется использование клеток здоровых доноров для предварительного изучения биологической активности и отбора наиболее биосовместимых разработанных наноструктурированных материалов. Предполагается, что сравнительный анализ молекулярно-клеточных реакций здоровых доноров и больных АС позволит сформировать алгоритм скрининга бионаноматериалов для создания сосудистых стентов и алгоритм персонифицированного прогнозирования развития патофизиологических осложнений в зоне стента (неоатеросклероз, стеноз, тромбоз). Биологический материал для проведения исследований, кровь пациентов с АС ИБС, будет предоставлен Федеральным кардиоцентром Красноярска, образцы крови здоровых людей будут получены при обращении в ЛПУ г. по поводу профосмотров, в формате сотрудничества СФУ и МЗ Красноярского края. Все работы с биологическим материалом пациентов будут проведены в соответствии с актуальными законодательными и нормативными актами РФ. Анализ молекулярно-клеточных параметров будет проведен в Лаборатории БНМ СФУ с использованием возможностей и оборудования лаборатории. Биоразрушаемые полимеры, ПГА, для разработки био-наноматериалов в рамках заявленной цели проекта, будут синтезированы, а также модифицированы при помощи композиций с биоразрушаемыми соединениями металлов, антипролиферативными препаратами и белками в Лаборатории новых материалов СФУ.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Жила Н., Шишацкая Е. Properties of PHA bi-, ter-, and quarter-polymers containing 4-hydroxybutyrate monomer units International Journal of Biological Macromolecules, Volume 111,pages 1019-1026 (год публикации - 2018)
10.1016/j.ijbiomac.2018.01.130

2. Жанг Д., Шишацкая Е.И., Волова Т.Г., де Сильва Л.Ф., Чен Д.-Кв. Polyhydroxyalkanoates (PHA) for therapeutic applications Materials Science & Engineering C, Volume 86, pages 144-150 (год публикации - 2018)
10.1016/j.msec.2017.12.035

3. Мензянова Н.Г., Пятина С.А., Николаева Е.Д., Шабанов А.В., Немцев И.В., Столяров Д.П., Дрыганов Д.Б., Сахнов Е.В., Шишацкая Е.И. Screening of biopolymeric materials for cardiovascular surgery toxicity – evaluation of their surface relief with assessment of morphological aspects of Monocyte/Macrophage Polarization in Atherosclerosis Patients Toxicology Reports (год публикации - 2018)
10.1016/j.toxrep.2018.11.009

4. Шишацкая Е.И., Мензянова Н.Г., Шумилова А.А. The effect of the chemical composition and structure of polymer films made from resorbable polyhydroxyalkanoates on blood cell response International Journal of Biological Macromolecules, Volume 141, pages 765-774 (год публикации - 2019)
10.1016/j.ijbiomac.2019.09.015

5. Мензянова Н.Г., Пятина С.А., Шабанов А.В., Немцев И.В., Столяров Д.П., Дрыганов Д.Б., Сахнов Е.В., Шишацкая Е.И. The Morphology and Phenotype of Monocyte-Macrophages When Cultured on Bionanofilms Substrates with Different Surface Relief Profiles Biomolecules, Biomolecules 2020, 10, 65 (год публикации - 2020)
10.3390/biom10010065

6. Zhang Junyu, Шишацкая Е. И., Chen Guo-Qiang, Волова Т.Г., Ferreira da Silva Luiziana Polyhydroxyalcanoates (PHA) for Therapeutic Applications Special issue “Polyester Therapeutics” of Materials Science & Engineering (год публикации - 2017)

7. Жила Н.О., Шишацкая Е.И. Properties of PHA bi-, ter-, and quarter-polymers containing 2,4-hydroxybutyrate monomer units International Journal of Biological Macromolecules (год публикации - 2017)

Публикации