Моноаминилирование как консервативный адаптационный механизм в развитии и физиологии животных: от пост-трансляционной модификации белков к генетике развития, физиологии и экологии

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-14-01353

НазваниеМоноаминилирование как консервативный адаптационный механизм в развитии и физиологии животных: от пост-трансляционной модификации белков к генетике развития, физиологии и экологии

Руководитель Воронежская Елена Евгеньевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии развития им. Н.К. Кольцова РАН , г Москва

Конкурс №18 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-106 - Биология развития

Ключевые слова эмбриональное развитие, моноаминилирование, трансглутаминазы, посттрансляционная модификация белков, формирование поведенческих программ, иммунный статус

Код ГРНТИ34.21.17, 34.15.49

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Адаптационные изменения на самых разных уровнях жизнедеятельности любого организма происходят непрерывно в течение всего жизненного цикла. Именно они определяют устойчивость существования в меняющейся внешней среде, обеспечивая выживание и продолжение рода. Адаптации выражаются во множестве изменений, происходящих в организме на протяжении всей жизни, как на уровне физиологии центральной нервной системы (память, обучение, эмоциональное состояние), так и во множестве самых разнообразных периферических процессов (иммунные реакции, воспаление, гормональные регуляции). Значительная часть интегративных функций в организме осуществляется через моноаминергические системы – комплекс из низкомолекулярного медиатора – биогенного амина, ферментов его обмена, транспортеров и рецепторов. Они являются одним из ключевых компонентов нервной и эндокринной систем в организме. Это делает моноамины одним из важнейших звеньев, определяющих адаптационные способности организма в непрерывно меняющихся условиях окружающей среды. Чаще всего моноамины рассматриваются в рамках классического пути их действия – через их связь с мембранными рецепторами и транспортерами. Однако в последние десятилетия появились серьезные экспериментальные подтверждения тому, что значительные и важнейшие для организма сигнальные функции моноаминов осуществляются на основе их клеточного метаболизма и кинетики транспорта через клеточную мембрану внутрь и из клетки. При этом непосредственным актом рецепции моноаминов может являться модуляция эффекторных функций белков (связывания с другими белками, продолжительности их жизни в клетках, возможности к полимеризации и многих других) через непосредственную пост-трансляционную модификацию – моноаминилирование, которое представляет собой моноамин-зависимое трансамидирование белков по глутаминовым остаткам посредством катализа ферментами из группы трансглутаминаз. В свою очередь трансглутаминазы являются обширнейшим семейством белков, сочетающим множество регуляторных и структурных функций, многие из которых очевидно так или иначе связаны с моноаминилированием, но недостаточно изучены и поняты на сегодняшний день. В одной из наших последних работ, (Ivashkin et al., Cell Reports, 2015), мы обнаружили, что модуляция нормального процесса моноаминилирования (на примере серотонина), происходящего на ранних эмбриональных стадиях, может приводить к необратимым изменениям в программах развития и поведения потомков, а также их физиологии. В данной работе нами было произведено первое описание присутствия моноаминилирования в раннем развитии вообще и у беспозвоночных животных в частности, впервые исследовано серотонилирование не у млекопитающего, получено первое доказательство связи моноаминилирования с сезонными циклами и поведенческими паттернами. Нами была открыта роль моноаминилирования в развитии физиологических адаптаций к условиям среды, то есть роли моноаминилирования, как прямого связующего звена физиологии и экологии живого организма. Кроме того, мы впервые доказали, что уровень серотонина в половых путях матери может выступать в качестве прямого сигнала от матери к потомкам (без промежуточных молекулярных посредников) . В результате мы предположили филогенетическую универсальность адаптационной серотонин-зависимой пластичности, а также нащупали промежуточные клеточные и молекулярные звенья, связывающие серотонин-опосредованный эпигенетический сигнал и долговременные модификации в развитии и поведении. Было бы большой ошибкой останавливать исследования нашей группы на достигнутом и таким образом потерять приоритет нашей страны в данной области. В предлагаемом проекте мы планируем выяснить клеточные и молекулярные звенья, связывающие серотонин-опосредованный материнский сигнал и долговременные модификации в генетике развития и физиологии потомков. Проведенный нами предварительный биоинформационный анализ выявил, что с высокой вероятностью белки семейства малых ГТФаз и SPEC3/C1orf95 могут быть задействованы в описываемых процессах в онтогенезе. Мы планируем выявить пул белков, являющихся вероятными мишенями моноаминилирования, определить их локализацию в клетках и распределение в тканях организма в разные периоды развития. Кроме классических методов для этого будет использована разработанная нами оригинальная методика визуализации серотонилированных белков, а также их дальнейшей идентификации с помощью электрофореза. Установим изменения, происходящие в иммунной системе, поведенческих программах молодых особей, при повышении серотонина на ранних сроках эмбрионального развития. Уникальной особенностью этой части проекта будет использование линии мышей, мутантных по трансглутаминазе, для определения значения серотонин-зависимой трансамидации белков в долговременных модуляциях. Параллельно будут выявляться источники серотонина в раннем зародыше, оцениваться внешние естественные факторы, приводящие к изменению баланса моноаминов в организме матери. В рамках реализации гранта РНФ мы планируем провести исследование на широком ряде объектов (в том числе классических моделях). Его выполнение позволит не только существенно расширить фундаментальные знания о роли моноаминилирования в развитии животных и его связи с нормальной физиологией зрелого организма, но и будет иметь значительное научно-прикладное значение, так как даст возможность понять особенности этиологии и патогенеза ряда широко распространённых заболеваний, предсказать новые направления в стратегиях их лечения и профилактики, начиная с самых ранних дней жизни. В частности, информация о роли биогенных аминов (и в первую очередь серотонина, как наиболее изученного и яркого их представителя) как конкурентных ингибиторов активности трансглутаминаз, послужат основой для предупреждения и профилактики возникновения патологий, обусловленных сбоями в работе системы трансамидирования белков, позволяя в будущем конструировать на основе моделей белков перспективные лекарственные средства моноаминового ряда.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Изабелла Баттонияй*, Елена Воронежская*, Александра Обухова, Река Хорват, Леонид Незлин и Кароли Элекеш Neuronal Development in the Larvae of the Invasive Biofouler Dreissena polymorpha (Mollusca: Bivalvia), with Special Attention to Sensory Elements and Swimming Behavior Biological Bulletin, 234: 192-206. (год публикации - 2018)
10.1086/698511

2. Евгений Ивашкин, Виктория Мельникова, Александра Обухова, Марина Хабарова, Игорь Адамейко, Елена Воронежская Transglutaminase activity determines nuclear localization of serotonin immunoreactivity in the early embryos of invertebrates and vertebrates ACS Chemical Neuroscience (год публикации - 2019)

3. Кароли Элекеш, Ласло Хирипи, Габор Балог, Габор Маз, Изабелла Баттонияй, Марина Хабарова, Река Хорват, Елена Воронежская SEROTONERGIC REGULATION OF THE BUCCAL (FEEDING) RHYTHM OF THE POND SNAIL, LYMNAEA STAGNALIS: AN IMMUNOCYTOCHEMICAL, BIOCHEMICAL AND PHARMACOLOGICAL APPROACH Acta Biologica Hungarica, 69(3), pp. 225–243 (год публикации - 2018)
10.1556/018.68.2018.3.1

4. Т.С.Калинина, Н.И.Кудряшов, В.И.Мельникова, А.А.Куршин, О.А.Харченко, К.К.Сухинич, Е.Г.Ивашкин, Е.Е.Воронежская THE LEVEL OF MATERNAL SEROTONIN DURING PREIMPLANTATION PREGNANCY IS CRUCIAL FOR THE FORMATION OF AN ANXIOUS AND DEPRESSIVE-LIKE BEHAVIOR IN THE OFFSPRING Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4 , p 39 (год публикации - 2018)
10.1134/S1819712418040050

5. Т.А.Чернов, М.Ю.Хабарова, Е.К.Секретова, Е.Е.Воронежская PHARMACOLOGICAL SWITCHING OF TRANSMITTER PHENOTYPE: CONSEQUENCES FOR EXPRESSION OF LOCOMOTORY PROGRAM IN FRESHWATER GASTROPOD LARVAE Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4 p 23 (год публикации - 2018)
10.1134/S1819712418040050

6. Лифанцева Н.В., Воронова С.Н., Мельникова В.И. MONOAMINERGIC SYSTEM IN THE DEVELOPING THYMUS Neurochemical Journal, Vol. 12, No. 4 p 55 (год публикации - 2018)
10.1134/S1819712418040050

7. Евгений Ивашкин, Виктория Мельникова, Анастасия Куртова, Надя Брюн, Александра Обухова, Марина Хабарова, Александр Якушев, Игорь Адамейко, Кристин Гриббле и Елена Воронежская Transglutaminase Activity Determines Nuclear Localization of Serotonin Immunoreactivity in the Early Embryos of Invertebrates and Vertebrates ACS Chemical Neuroscience, 10, 8, 3888-3899 (год публикации - 2019)
10.1021/acschemneuro.9b00346

8. Н. В. Кудряшов, Т. С. Калинина, А. А. Шимширт, А. В. Волкова, В. Б. Наркевич, П. Л. Наплёкова, К. А. Касабов, В. С. Кудрин, Т. А. Воронина, В. П. Фисенко The behavioral and neurochemical aspects of interaction between antidepressants and unpredictable chronic mild stress Acta naturae (год публикации - 2020)

9. Ивашкин Е., Хабарова М., Обухова А., Никитин М., Адамейко И. и Воронежская Е. Early monoamines: discovering a new ancient pathways in development Proceedings of Topical Problems of Biophotonics - 2017 International Symposium, с 165 (год публикации - 2017)

10. Лифанцева Н. В. , Конеева Ц. О. , Воронежская Е. Е. , Мельникова В. И. ЭКСПРЕССИЯ КОМПОНЕНТОВ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИВАЮЩЕМСЯ ТИМУСЕ КРЫС ДОКЛАДЫ АКАДЕМИИ НАУК, том 477, № 6, с. 745–748 (год публикации - 2017)
10.7868/S0869565217360257

11. Ивашкин Е.Г. , Хабарова М.Ю. , Мельникова В.И. , Харченко О.А. , Воронежская Е.Е. Local serotonin-immunoreactive plexus in the female reproductive system of hermaphroditic gastropod mollusc Lymnaea stagnalis Invertebrate Zoology, 14(2): 134–139 (год публикации - 2017)
10.15298/invertzool.14.2.06

12. Фофанова Е.Г., Майорова Т.Д., Воронежская Е.Е. Paradoxical effect of serotonin on ciliary locomotion of the adult archiannelid worms Dinophilus gyrociliatus and D. taeniatus (Annelida: Polychaeta) Invertebrate Zoology, 14(2): 114–120 (год публикации - 2017)
10.15298/invertzool.14.2.03

Публикации