Теоретико-экспериментальное исследование механизмов синаптического взаимодействия и ионной динамики, лежащих в основе эпилептических преиктальных, интериктальных и иктальных разрядов.

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-15-10201

НазваниеТеоретико-экспериментальное исследование механизмов синаптического взаимодействия и ионной динамики, лежащих в основе эпилептических преиктальных, интериктальных и иктальных разрядов.

Руководитель Чижов Антон Вадимович, Доктор физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук , г Санкт-Петербург

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова эпилепсия, математическая модель, кортико-гиппокампальные срезы, патч-кламп, визуализация потенциал-чувствительными красителями, динамический патч-кламп

Код ГРНТИ34.39.17, 34.55.21, 34.17.03

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Исследование механизмов работы эпилептического мозга является необходимым условием для создания новых эффективных подходов для лечения эпилепсии – тяжелого и широко распространенного заболевания человека. Помимо этого, первостепенно важного мотива изучения эпилепсии, исследование эпилептической активности позволяет лучше понять механизмы функционирования здорового мозга, поскольку эпилептоформную активность в силу её синхронного характера экспериментально наблюдать проще, чем нормальную асинхронную активность нейронов. Систематизация и обобщение экспериментальных знаний может быть достигнута путём их математического описания. Математическое моделирование эпилептических процессов в головном мозге является активно развивающимся и конкурентным направлением в современной науке. Цель заявляемого проекта состоит в экспериментальном изучении механизмов эпилептической активности и построении математической модели, совокупно воспроизводящей ее основные типы: генерацию преиктальных (preictal discharges - PID), интериктальных (interictal discharges - IID) и иктальных разрядов (ictal discharges - ID) [G.Huberfeld et al. // Nat. Neurosci. 2011]. Достижению цели будет способствовать комплексный подход, включающий как электрофизиологические методы, методы оптической визуализации нейронной активности, так и два новых метода, ранее не применявшихся для изучения эпилепсии, - экспериментальный метод оценки синаптических проводимостей в условиях спонтанной активности (firing-clamp) и популяционный подход математического моделирования высокого уровня биофизической детальности. Сопряжение этих методов и новые данные о возбуждающей и тормозной синаптических проводимостях во время PID, IID и ID позволят рекурсивно формулировать предсказания модели и проверять их экспериментально. В частности, при создании математической модели важно будет установить, какие формы эпилептической активности носят характер распространяющейся волны, а какие - осцилляций. В модели будут учтены процессы, определяемые натрий-калиевой мембранной возбудимостью и кинетикой AMPA, NMDA и GABA- проводимостей синаптических каналов, а также процессы, определяемые кинетикой кальций-зависимых калиевых каналов, динамикой концентраций внеклеточного калия, внутриклеточных хлора и натрия с учётом работы натрий-калиевой помпы и калий-хлорных обменников. От этих процессов зависят характеристики эпилептических вспышек каждого типа, прежде всего, вероятность возникновения, продолжительность и частота. Будут найдены доминирующие факторы влияния на каждую из этих характеристик. В аспекте пространственного распространения активности, основная наша гипотеза состоит в том, что PID и ID представляют собой осцилляции, имеющие место в очаге гиперсинхронной активности, а IID - волны, распространяющиеся за пределы этого очага. Проверить гипотезу можно путём установления барьера для прохождения активности из одной области в другую. Такой барьер может остановить волну, но не осцилляции. Это предположение мы проверим на математической модели и экспериментально на гиппокампальных и/или корковых срезах мозга. Результатом работы станет описание сценариев генерации эпилептических разрядов, которые послужат теоретической основой рекомендаций по созданию новых терапевтических методов предотвращения развития эпилепсии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Чижов А.В., Зефиров А.В., Амахин Д.В., Смирнова Е.Ю., Зайцев А.В. Minimal model of interictal and ictal discharges "Epileptor-2". PLOS Computational Biology, vol. 14(5): e1006186 (год публикации - 2018)
10.1371/journal.pcbi.1006186

2. Чижов А.В. Epileptic Seizure Propagation Across Cortical Tissue: Simple Model Based on Potassium Diffusion. Studies in Computational Intelligence, 799, 315–320 (год публикации - 2019)
10.1007/978-3-030-01328-8_38

3. Амахин Д.В., Соболева Е.Б., Ергина Ю.Л., Малкин С.Л., Чижов А.В., Зайцев А.В. Seizure-induced potentiation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission in the entorhinal cortex. Frontiers in Cellular Neurocience, 12:486 (год публикации - 2018)
10.3389/fncel.2018.00486

4. Чижов А.В., Амахин Д.В., Зайцев А.В. Spatial propagation of interictal discharges along the cortex BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS (год публикации - 2018)

5. Чижов АВ, Амахин ДВ, Зайцев АВ Computational model of interictal discharges triggered by interneurons PLoS One, 12(10): e0185752 (год публикации - 2017)
10.1371/journal.pone.0185752

6. Смирнова ЕЮ, Зефиров АВ, Амахин ДВ, Чижов АВ Effect of Persistent Sodium Current on Neuronal Activity Studies in Computational Intelligence, v. 736, pp. 193-199 (год публикации - 2017)
10.1007/978-3-319-66604-4_28

7. Амахин Д.В., Ергина Ю.Л., Чижов А.В., Зайцев А.В. Synaptic Conductances during Interictal Discharges in Pyramidal Neurons of Rat Entorhinal Cortex. Frontiers in Cellular Neuroscience, 10:233 (год публикации - 2016)
10.3389/fncel.2016.00233

8. Амахин Д.В., Чижов А.В., Ергина Ю.Л., Веселкин Н.П., Зайцев А.В. Синаптическая активность в переживающих срезах энторинальной коры и гиппокампа крысы при индуцированном эпилептоподобном состоянии. Научные труды V Съезда физиологов СНГ, V Съезда биохимиков России, Конференции ADFLIM. — ACTA NATURAE, СПЕЦВЫПУСК Том 1 — Под ред. А.И. Григорьева, Ю.В. Наточина, Р.И. Сепиашвили, А.Г. Габибова, В.Т. Иванова, А.П. Савицкого, стр. 64 (год публикации - 2016)

9. Чижов АВ, Амахин ДВ, Зайцев АВ, Магазаник ЛГ AMPAR-ОПОСРЕДОВАННЫЕ ИНТЕРИКТАЛЬНЫЕ РАЗРЯДЫ В НЕЙРОНАХ ЭНТОРИНАЛЬНОЙ КОРЫ: ЭКСПЕРИМЕНТ И МОДЕЛЬ Доклады Академии Наук. Физика (год публикации - 2017)

10. Сибаров Д.А., Абушик П.А., Антонов С.М. Зависимость эпилептиформных токов нейронов коры головного мозга крыс от сроков культивирования in vitro Биологические мембраны, 33(5): 381–384 (год публикации - 2016)
10.7868/S0233475516050078

11. Чижов АВ, Амахин ДВ, Зайцев АВ Depolarizing GABA leads to interneuron-based interictal discharges: experimental and mathematical models BMC Neuroscience, 18 (Suppl 1):P299 (год публикации - 2017)

12. Чижов АВ Conductance-based refractory density approach: comparison with experimental data and generalization to lognormal distribution of input current. Biological Cybernetics, Springer, v. 111, pp. 353–364 (год публикации - 2017)
10.1007/s00422-017-0727-9

Публикации